Trạng thái At Rest và In Operation trong phân loại phòng sạch nghĩa là gì?

At Rest và In Operation trong phân loại phòng sạch mô tả những điều kiện khác nhau về thiết bị, nhân viên và hoạt động sản xuất. Thiết bị phòng sạch VCR giúp làm rõ sự khác biệt giữa As-Built, At Rest và Operational, cách áp dụng theo ISO 14644 và EU GMP Annex 1, cùng các điểm cần ghi nhận khi kiểm tra, nghiệm thu và đánh giá thời gian phục hồi độ sạch.

At Rest và In Operation trong phòng sạch là gì?

At Rest - trạng thái nghỉ mô tả một phòng sạch đã ở trạng thái kỹ thuật sẵn sàng nhưng không có nhân viên hiện diện. Hệ thống xử lý không khí như HVAC, FFU và hệ thống lọc HEPA vẫn phải hoạt động theo điều kiện được xác định. Tuy nhiên, trạng thái của thiết bị sản xuất cần được hiểu theo tiêu chuẩn đang áp dụng, bởi đây chính là điểm có sự khác nhau giữa ISO 14644 và EU GMP Annex 1.

Theo định nghĩa được ISO sử dụng, At Rest là trạng thái trong đó phòng sạch hoặc vùng sạch đã hoàn thiện, thiết bị đã được lắp đặt và đang hoạt động theo một cách đã được thỏa thuận, nhưng không có nhân viên hiện diện. Từ khóa quan trọng ở đây là “vận hành theo trạng thái đã thỏa thuận”. ISO không mặc định rằng toàn bộ thiết bị quá trình phải tắt.

Operational - trạng thái vận hành là thuật ngữ ISO dùng để mô tả trạng thái trong đó phòng sạch hoặc vùng sạch đang hoạt động theo cách quy định, thiết bị đang vận hành và có số lượng nhân viên đã xác định hiện diện. ISO 14644-17 cũng sử dụng định nghĩa này khi bàn về ảnh hưởng của hoạt động con người và máy móc đối với hạt trong phòng sạch.

Trong EU GMP Annex 1, thuật ngữ được sử dụng là In Operation - đang vận hành. Annex 1 định nghĩa đây là trạng thái trong đó việc lắp đặt phòng sạch đã hoàn thành, HVAC hoạt động đầy đủ, thiết bị được lắp đặt và vận hành theo chế độ do nhà sản xuất xác định, đồng thời có số lượng nhân viên tối đa hiện diện để thực hiện hoặc mô phỏng công việc thường quy.

Như vậy, có thể hiểu đơn giản rằng At Rest giúp chúng ta nhìn thấy nền hiệu năng của hệ thống phòng sạch khi loại bỏ nguồn nhiễm từ con người, còn Operational hoặc In Operation cho thấy môi trường thực sự phản ứng thế nào khi các nguồn phát sinh hạt trong sản xuất xuất hiện. Sự khác biệt này rất quan trọng bởi con người thường là một nguồn tạo và phát tán hạt lớn. Khi nhân viên di chuyển, thao tác, mang vật liệu và tương tác với máy móc, lượng hạt được phát sinh có thể lớn hơn đáng kể so với khi phòng không có người. ISO 14644-17 cũng lưu ý rằng sự hiện diện và tái phân bố các hạt lớn hơn 5 µm trong phòng sạch liên quan nhiều đến hoạt động của con người và máy móc.

Xem thêm: Các tiêu chuẩn phòng sạch mà người làm phòng sạch phải biết

Trạng thái At Rest theo ISO 14644 thực sự nghĩa là gì?

Một trong những lỗi phổ biến nhất là dịch At Rest thành “trạng thái nghỉ” rồi suy ra rằng mọi thiết bị trong phòng đều phải ngừng hoạt động. Cách hiểu này không hoàn toàn đúng nếu đang áp dụng định nghĩa ISO. ISO định nghĩa At Rest là trạng thái mà phòng sạch hoặc vùng sạch đã hoàn chỉnh, thiết bị đã lắp đặt và đang vận hành theo một cách được thỏa thuận, nhưng không có nhân viên hiện diện. Chính cụm từ “theo một cách được thỏa thuận” tạo ra sự linh hoạt và đồng thời đặt trách nhiệm lên người sử dụng phải mô tả rõ điều kiện thử nghiệm.

At Rest không có nghĩa tắt HVAC hoặc FFU. Các hệ thống này phải duy trì điều kiện kiểm soát môi trường đã xác định trong quá trình thử. Nếu ngừng HVAC, kết quả thường không còn đại diện cho trạng thái phòng sạch theo thiết kế. Việc dừng thiết bị sản xuất cần được phân biệt rõ với việc dừng hệ thống kiểm soát môi trường.

Điểm cần xác định là trạng thái của thiết bị quá trình. Trong một số ứng dụng ISO, thiết bị có thể vận hành ở trạng thái nhất định nếu điều này được quy định trước trong quy trình thử nghiệm. Một số máy có thể chạy không tải, một số có thể tắt, trong khi các hệ thống hỗ trợ khác vẫn vận hành. Điều quan trọng là điều kiện này phải được mô tả rõ để lần thử nghiệm tiếp theo có thể tái tạo được.

Giả sử một phòng lắp dây chuyền đóng gói điện tử. Nếu khi phân loại At Rest, dây chuyền được yêu cầu chạy băng tải nhưng không có người thao tác, điều đó phải được ghi rõ. Nếu một phòng khác quy định toàn bộ thiết bị sản xuất dừng nhưng hệ thống hút cục bộ vẫn hoạt động, điều kiện đó cũng cần được ghi nhận.

Nếu chỉ ghi trên báo cáo “Thử nghiệm ở trạng thái At Rest” mà không mô tả trạng thái thiết bị, thông tin có thể chưa đủ để người khác hiểu chính xác điều gì đã được đo. Đây là lý do các tài liệu kỹ thuật nên mô tả các yếu tố như trạng thái HVAC, FFU, máy sản xuất, hệ thống hút, cửa, phòng đệm, số lượng người và thời gian ổn định trước khi bắt đầu lấy mẫu.

Một giá trị quan trọng của phép thử At Rest là giúp tách ảnh hưởng của hệ thống phòng sạch khỏi ảnh hưởng của con người. Nếu phòng có nồng độ hạt cao ngay cả khi không có nhân viên, vấn đề có thể nằm ở hệ thống lọc, độ kín, vệ sinh, thiết bị, nguồn phát hạt thường trực hoặc tổ chức dòng khí. Ngược lại, nếu At Rest rất tốt nhưng khi Operational nồng độ hạt tăng mạnh, trọng tâm điều tra có thể chuyển sang hành vi của nhân viên, máy móc, vật liệu hoặc chính quy trình sản xuất.

Operational hay In Operation nghĩa là gì?

Điểm quan trọng nhất là Operational phải đại diện cho hoạt động thực tế đã được xác định. Không thể chỉ cho một nhân viên bước vào phòng, đứng yên bên cạnh máy rồi gọi đó là thử nghiệm Operational nếu trong sản xuất thực tế căn phòng thường có tám người di chuyển, máy chạy liên tục và vật liệu được chuyển vào nhiều lần mỗi giờ. Số lượng người cần được quy định bởi vì mỗi người là một nguồn phát hạt. Nhưng số người không phải biến số duy nhất. Cách họ hoạt động cũng quan trọng. Tám người đứng yên sẽ tạo điều kiện khác với tám người thường xuyên di chuyển, thao tác trên dây chuyền, mở bao bì và vận chuyển nguyên vật liệu.

Tương tự, trạng thái máy móc cần đại diện cho điều kiện sản xuất. Một máy đang bật nguồn nhưng không chuyển động có thể phát sinh ít hạt hơn nhiều so với khi động cơ, băng tải, rô-bốt, cơ cấu trượt hoặc hệ thống đóng gói vận hành ở công suất thông thường. Do đó, một điều kiện Operational đúng nghĩa có thể cần xác định số lượng nhân viên, vị trí làm việc, hoạt động thực hiện, thiết bị đang chạy, tốc độ dây chuyền, loại vật liệu, tần suất chuyển vật liệu và các hoạt động mở cửa hay phòng đệm.

Trong EU GMP Annex 1, yêu cầu còn cụ thể hơn. In Operation được định nghĩa với HVAC hoạt động đầy đủ, thiết bị chạy theo chế độ vận hành do nhà sản xuất xác định và số lượng nhân viên tối đa có mặt để thực hiện hoặc mô phỏng các hoạt động thường quy. Khái niệm vận hành mô phỏng đặc biệt hữu ích trong đánh giá đủ điều kiện. Không phải lúc nào cũng có thể hoặc nên thực hiện phân loại giữa một mẻ sản xuất thực tế.

Khi đó có thể mô phỏng điều kiện hoạt động theo cách đại diện cho tình huống sản xuất, bao gồm máy, người và các thao tác liên quan. Annex 1 hiện còn nêu rằng phân loại phòng sạch là một phần của đánh giá đủ điều kiện phòng sạch, và việc phân loại ban đầu nên được thực hiện trong vận hành mô phỏng; việc tái phân loại có thể được thực hiện trong điều kiện mô phỏng hoặc trong APS (mô phỏng quá trình vô trùng).

In Operation là một kịch bản vận hành đã được xác định. Với các ngành ngoài dược phẩm, điều kiện thử cũng cần đại diện cho nguồn nhiễm thực tế nếu muốn đánh giá khả năng kiểm soát hạt trong sản xuất. At Rest giúp xem xét nền hiệu năng; Operational đánh giá sự phối hợp của HVAC, thiết bị, con người và quy trình trong cùng một hệ thống.

At Rest và In Operation khác nhau như thế nào?

Có thể nhìn sự khác nhau giữa hai trạng thái qua bảng sau:

Từ “thường” trong bảng rất quan trọng. Không nên biến nguyên lý chung thành quy luật tuyệt đối rằng kết quả At Rest luôn thấp hơn Operational trong mọi lần đo. Số hạt là đại lượng biến động và chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, từ trạng thái vệ sinh đến hoạt động máy móc và điều kiện dòng khí. Tuy nhiên, về nguyên lý, khi chuyển từ At Rest sang Operational, nhiều nguồn phát hạt được bổ sung vào hệ thống. Con người bước vào. Máy chuyển động. Bao bì được mở. Vật liệu đi qua phòng. Cửa mở đóng. Các bề mặt có thể bị tác động và hạt đã lắng có thể bị phát tán trở lại. Trong At Rest, phần lớn những nguồn này được loại bỏ hoặc giảm đáng kể, nên hệ thống HVAC có điều kiện đưa nồng độ hạt xuống thấp.

Vì vậy, trạng thái Operational thường cho chúng ta nhiều thông tin hơn về khả năng duy trì ổn định của hệ thống kiểm soát nhiễm trong thực tế. Một phòng có At Rest rất sạch nhưng Operational không ổn định cho thấy giải pháp kỹ thuật có thể chưa xử lý tốt tải nhiễm khi sản xuất. Ngược lại, nếu nồng độ hạt chỉ tăng vừa phải và vẫn nằm trong giới hạn khi toàn bộ quá trình hoạt động, đó là bằng chứng mạnh hơn về khả năng kiểm soát của hệ thống.

As-Built nằm ở đâu giữa At Rest và Operational?

ISO 14644-3:2019 quy định các phương pháp thử phòng sạch và vùng sạch trong ba trạng thái sử dụng: As-Built, At Rest và Operational. Có thể xem đây là các điều kiện đánh giá ở những thời điểm khác nhau trong vòng đời dự án: hoàn thiện hệ thống, lắp đặt thiết bị và đưa vào vận hành.

As-Built là trạng thái phòng sạch đã hoàn thiện xây dựng, các hệ thống kỹ thuật cần thiết đã được kết nối và hoạt động, nhưng chưa có thiết bị sản xuất, vật liệu hoặc nhân viên. Đây là thời điểm đánh giá nền tảng kỹ thuật của phòng. Nếu không đạt yêu cầu, cần xem lại HVAC, lọc HEPA, độ kín, lưu lượng, cân bằng khí, chênh áp, phân bố gió và chất lượng thi công, thay vì quy nguyên nhân cho hoạt động sản xuất.

Ở At Rest, thiết bị sản xuất đã được lắp đặt. Việc đưa máy móc vào có thể chắn dòng khí, tạo vùng xoáy, vùng chết hoặc thay đổi đường hồi gió. Vật liệu và bề mặt của máy cũng có thể giữ hoặc phát hạt. Vì vậy, kết quả tốt ở As-Built không bảo đảm kết quả At Rest giống hệt; tác động của việc lắp đặt thiết bị cần được đánh giá trong điều kiện đã quy định.

Ở Operational, con người hiện diện, thiết bị hoạt động, sản xuất diễn ra và vật liệu di chuyển theo điều kiện đã xác định. Đây là trạng thái gần với mục đích sử dụng thực tế nhất, giúp xem xét khả năng duy trì độ sạch trước tải phát sinh hạt từ nhiều nguồn. Kết quả cần gắn với số người, chế độ máy và hoạt động đang diễn ra, để có thể so sánh giữa các lần thử.

Ba trạng thái này là ba điều kiện đánh giá, không phải ba cấp độ sạch. Một phòng có thể được thử ở một hoặc nhiều trạng thái tùy yêu cầu kỹ thuật, hợp đồng, ngành hoặc quy định áp dụng. Kết quả chạy thử ở As-Built không thể mặc định dùng cho At Rest; đạt ở At Rest cũng chưa chứng minh đạt khi Operational. Trạng thái sử dụng vì vậy phải được ghi cùng kết quả phân loại.

Vì sao cùng một phòng nhưng nồng độ hạt ở At Rest và In Operation khác nhau?

Nguồn khác biệt lớn nhất thường là con người. Cơ thể con người liên tục phát tán hạt từ da, tóc và quần áo. Trang phục phòng sạch giúp hạn chế quá trình này nhưng không thể loại bỏ hoàn toàn. Khi con người di chuyển, ngồi xuống, đứng lên, với tay hoặc thao tác trên thiết bị, lượng hạt phát sinh và phát tán có thể tăng. Vì vậy, không chỉ số người mà mức độ hoạt động của họ cũng quan trọng. Một người ngồi yên trong phòng và một người liên tục di chuyển không tạo ra cùng điều kiện nhiễm hạt. Đây là lý do các quy trình phòng sạch thường kiểm soát cả cách đi lại, tốc độ di chuyển và thao tác.

Nguồn thứ hai là máy móc. Các bộ phận chuyển động tạo ma sát. Băng tải chuyển sản phẩm. Rô-bốt vận hành. Động cơ quay. Bao bì được đóng mở. Các bộ phận cơ khí có thể tạo hoặc phát tán hạt. Nếu thiết bị nằm ngay dưới dòng khí cấp sạch và phía trên bề mặt sản phẩm, hành vi của hạt còn phụ thuộc vào cách dòng khí tương tác với máy.

Nguồn thứ ba là vật liệu. Giấy, bìa các-tông, bao bì thông thường và một số loại nhựa có thể phát hạt nhiều hơn vật liệu được thiết kế cho phòng sạch. Đây là lý do việc chuyển vật liệu qua Pass Box, phòng đệm hoặc các bước tháo bao bì thường được kiểm soát.

Nguồn thứ tư là tái phát tán hạt. Một hạt đã nằm trên sàn hoặc thiết bị chưa chắc ở đó mãi. Khi người đi qua, xe đẩy di chuyển, khí bị xáo trộn hoặc hoạt động vệ sinh diễn ra, một phần hạt có thể quay trở lại không khí. ISO 14644-17 ghi nhận rằng sự hiện diện và tái phân bố các hạt lớn trên 5 µm trong phòng sạch liên quan chủ yếu đến hoạt động của con người và máy móc; ở trạng thái At Rest, ít hoạt động hơn nên sự phân tán và lắng đọng của nhóm hạt này thường thấp.

Mở cửa và di chuyển giữa các vùng cũng ảnh hưởng đến nồng độ hạt. Nếu hai cửa phòng đệm mở không đúng quy trình hoặc cơ cấu liên động không hoạt động theo thiết kế, nguy cơ trao đổi không khí giữa hai vùng tăng. Khi xác định điều kiện Operational, cần xem xét tần suất mở cửa, cách chuyển vật liệu và mức độ tuân thủ quy trình ra vào.

Các nguồn phát sinh và quá trình loại bỏ hạt tạo thành một cân bằng động: Phát sinh hạt → Vận chuyển trong không khí → Lọc hoặc thải loại bỏ. Khi khả năng loại bỏ vượt tải phát sinh, nồng độ có xu hướng giảm; khi nguồn phát tăng nhanh, nồng độ có thể tăng. In Operation giúp đánh giá khả năng duy trì cân bằng này trong điều kiện sản xuất mà hệ thống được thiết kế để phục vụ.

Phân loại cấp độ sạch ISO ở At Rest hay Operational?

ISO 14644-1:2015 phân loại độ sạch không khí theo nồng độ hạt. Đối với mục đích phân loại, tiêu chuẩn xem xét các quần thể hạt có ngưỡng kích thước từ 0,1 µm đến 5 µm và sử dụng LSAPC để đo tại các vị trí lấy mẫu xác định. Yêu cầu phân loại cần ghi rõ trạng thái sử dụng để kết quả phản ánh đúng điều kiện mà phòng phải đáp ứng.

Yêu cầu “cấp độ sạch ISO 7 ở At Rest” khác với “cấp độ sạch ISO 7 ở Operational”. Trong trường hợp thứ nhất, phòng phải đáp ứng giới hạn khi không có nhân viên và thiết bị ở trạng thái đã quy định. Trong trường hợp thứ hai, giới hạn phải được duy trì khi thiết bị và số người xác định đang hoạt động. Yêu cầu Operational thường khó hơn vì tải phát sinh hạt cao hơn. Vì vậy, trạng thái cần phân loại phải được thống nhất từ yêu cầu thiết kế đến điều kiện kiểm tra.

Một hồ sơ chỉ ghi “Phòng sạch đạt cấp độ sạch ISO 7” có thể chưa đủ rõ nếu không nêu trạng thái cần phân loại. Ngoài trạng thái sử dụng, kết quả còn gắn với kích thước hạt, vị trí và số điểm lấy mẫu, thể tích mẫu, phương pháp đo. ISO 14644-1 quy định cơ sở phân loại và vị trí lấy mẫu; ISO 14644-3:2019 cung cấp các phương pháp thử hỗ trợ đánh giá hiệu năng ở As-Built, At Rest và Operational.

Cũng cần phân biệt phân loại với giám sát. Phân loại là hoạt động xác định phòng đáp ứng một cấp sạch nào đó trong điều kiện thử xác định. Giám sát là quá trình theo dõi hiệu năng theo thời gian. ISO 14644-2:2015 nhấn mạnh rằng giám sát cung cấp một dòng dữ liệu liên tục hoặc theo chu kỳ, giúp hiểu chi tiết hơn hiệu năng của hệ thống so với chỉ dựa vào một lần phân loại. Tiêu chuẩn yêu cầu xây dựng kế hoạch giám sát dựa trên đánh giá rủi ro và mục đích sử dụng phòng sạch.

Có thể hình dung phân loại như một ảnh chụp và giám sát như một bộ phim. Phòng đạt cấp độ sạch khi đánh giá đủ điều kiện vẫn có thể xuất hiện biến động về sau; giám sát giúp phát hiện các xu hướng đó. Khi đánh giá khả năng duy trì độ sạch, cần hỏi phòng đạt trong trạng thái nào, có duy trì được khi sản xuất hay không và điều gì xảy ra khi số người hoặc tải sản xuất tăng.

At Rest và In Operation trong EU GMP Annex 1 khác ISO 14644 ở điểm nào?

ISO 14644 và EU GMP Annex 1 có liên hệ chặt chẽ nhưng không nên trộn hai hệ thống thành một. Annex 1 thậm chí dẫn chiếu ISO 14644 cho các khía cạnh đánh giá đủ điều kiện và phân loại, nhưng GMP đặt việc phân loại trong một hệ thống kiểm soát sản xuất thuốc vô trùng rộng hơn.

Khác biệt quan trọng nằm ở trạng thái của thiết bị sản xuất tại At Rest. Theo ISO, phòng đã hoàn thiện, thiết bị được lắp đặt và vận hành theo cách thỏa thuận, không có nhân viên hiện diện. Theo EU GMP Annex 1, các hệ thống phụ trợ đã hoàn thành, HVAC hoạt động, thiết bị sản xuất chính đã lắp đặt nhưng không hoạt động và không có nhân viên. Vì vậy, không nên mặc định quy trình thử theo định nghĩa ISO đáp ứng At Rest của EU GMP Annex 1.

In Operation của Annex 1 cũng được mô tả chặt chẽ: HVAC phải hoạt động đầy đủ, thiết bị phải vận hành theo chế độ vận hành do nhà sản xuất xác định, và số lượng nhân viên tối đa phải có mặt để thực hiện hoặc mô phỏng hoạt động thường quy. Điểm này đặc biệt quan trọng đối với phòng sạch dược. Nếu một khu vực bình thường có sáu người nhưng khi đánh giá đủ điều kiện chỉ đưa hai người vào, điều kiện thử có thể không đại diện cho tình huống bất lợi đã xác định. Nếu dây chuyền thường chạy tốc độ cao nhưng khi kiểm tra chỉ chạy chậm, kết quả cũng cần được xem xét về tính đại diện. Vì vậy, trong GMP, In Operation cần gắn với hiểu biết về quy trình và CCS.

Khi đọc yêu cầu kỹ thuật hoặc quy trình đánh giá đủ điều kiện, cần xác định định nghĩa đến từ ISO hay GMP, máy móc phải hoạt động ở chế độ nào và số người được quy định là số thông thường hay số tối đa. Ba thông tin này giúp tránh việc thiết kế theo một điều kiện nhưng kiểm tra theo điều kiện khác, rồi so sánh kết quả như thể tương đương.

Cấp A, B, C, D thay đổi thế nào giữa At Rest và In Operation?

Trong EU GMP Annex 1, cấp A, B, C và D là các cấp môi trường sử dụng trong sản xuất thuốc vô trùng. Đây không phải những tên gọi khác của cấp độ sạch ISO mặc dù ISO 14644 được sử dụng làm cơ sở kỹ thuật cho một số hoạt động phân loại.

Annex 1 hiện hành yêu cầu khi phân loại phòng sạch phải đo tổng nồng độ hạt có kích thước ≥0,5 µm và ≥5 µm trong cả trạng thái At Rest và vận hành mô phỏng. Bảng 1 của Annex 1 quy định giới hạn phân loại hiện hành như sau:

Đối với cấp D ở trạng thái In Operation, Annex 1 không đặt trước một giới hạn chung. Nhà sản xuất phải xây dựng giới hạn dựa trên đánh giá rủi ro và dữ liệu thường quy khi phù hợp. Một điểm rất dễ nhầm là bảng phân loại này không hoàn toàn giống bảng giám sát môi trường trong cùng Annex 1. Ví dụ, trong Bảng 1 dành cho phân loại, giới hạn ≥5 µm của cấp A không được quy định. Nhưng trong Bảng 5 dành cho giám sát, Annex 1 đưa giới hạn 29 hạt/m³ ở ≥5 µm cho cấp A cả At Rest và In Operation.

Khi trích dẫn giới hạn GMP, cần ghi rõ đó là giới hạn phân loại hay giới hạn giám sát. Hai bảng phục vụ mục đích khác nhau và không nên dùng thay thế. Việc dẫn đúng bảng, ngưỡng kích thước hạt và trạng thái sử dụng là cần thiết để diễn giải kết quả đo.

Điều đáng chú ý trong bảng phân loại là cấp B và C cho phép nồng độ hạt ≥0,5 µm ở In Operation cao hơn At Rest rất nhiều. Điều này không có nghĩa GMP “chấp nhận phòng bẩn”. Nó phản ánh thực tế rằng khi con người và thiết bị hoạt động, tải hạt tăng lên. Mục tiêu là duy trì nồng độ trong giới hạn phù hợp với chức năng của từng cấp và cách các khu vực này hỗ trợ quá trình sản xuất vô trùng. Cấp A là trường hợp đặc biệt bởi đây là vùng thực hiện những hoạt động có nguy cơ cao đối với sản phẩm vô trùng, vì vậy yêu cầu đối với ≥0,5 µm giữ nguyên 3.520 hạt/m³ ở cả At Rest và In Operation.

Thời gian phục hồi độ sạch sau vận hành và trạng thái At Rest

Sau khi sản xuất dừng và nhân viên rời phòng, môi trường không lập tức trở về At Rest. Không khí vẫn có thể chứa hạt từ hoạt động trước đó, và các vùng trong phòng cần thời gian đạt lại điều kiện ổn định. Quá trình phục hồi có thể hình dung: Sản xuất dừng → Người rời phòng → Nguồn phát hạt giảm → HVAC tiếp tục hoạt động → Nồng độ hạt giảm → Đạt lại giới hạn At Rest.

EU GMP Annex 1 yêu cầu giới hạn hạt At Rest phải đạt được sau một thời gian phục hồi độ sạch sau vận hành khi quá trình sản xuất, dọn dây chuyền và vệ sinh đã hoàn thành. Annex 1 đưa ra giá trị hướng dẫn dưới 20 phút, nhưng thời gian thực tế phải được xác định trong đánh giá đủ điều kiện của phòng, được tài liệu hóa và đưa vào quy trình để phục hồi trạng thái sạch đã được đánh giá đủ điều kiện khi điều kiện này bị phá vỡ trong quá trình vận hành.

Giá trị dưới 20 phút là hướng dẫn, không phải thời gian mặc định cho mọi phòng sạch. SOP cần quy định thời gian phục hồi dựa trên dữ liệu đánh giá đủ điều kiện của chính căn phòng, thay vì ghi chung rằng mọi phòng đều trở về At Rest sau 20 phút. Điều kiện áp dụng và cách xác nhận trạng thái sạch cần được tài liệu hóa.

Một căn phòng có thể phục hồi nhanh hoặc chậm tùy thiết kế. Các yếu tố ảnh hưởng bao gồm lưu lượng khí, cách tổ chức cấp - hồi gió, thể tích phòng, mức phát sinh hạt trong quá trình vận hành, hiệu suất hệ thống lọc, vật cản trong phòng và kiểu dòng khí.

Khái niệm liên quan là thử nghiệm khả năng phục hồi. Thử nghiệm khả năng phục hồi đánh giá khả năng của hệ thống đưa nồng độ hạt từ một mức cao hơn trở về một mức yêu cầu trong khoảng thời gian xác định. Annex 1 liệt kê thử nghiệm khả năng phục hồi trong các thử nghiệm có thể nằm trong đánh giá đủ điều kiện phòng sạch.

Thời gian phục hồi độ sạch sau vận hành vì vậy không chỉ là thời gian “đợi phòng sạch lại”. Nó là một chỉ báo về khả năng của hệ thống HVAC và quá trình vận hành trong việc đưa môi trường trở về trạng thái được kiểm soát. Nếu thời gian phục hồi kéo dài bất thường so với dữ liệu lịch sử, đó có thể là tín hiệu cần xem xét hệ thống lọc, lưu lượng, tình trạng phòng hoặc mức nhiễm phát sinh.

Những lỗi thường gặp khi hiểu At Rest và In Operation

Các nhầm lẫn thường gặp gồm coi At Rest là tắt HVAC, coi phòng chưa có máy móc là At Rest, hoặc chỉ cần một người đứng trong phòng là đủ để thử Operational. Những cách hiểu này bỏ qua điều kiện kỹ thuật của từng trạng thái. Hồ sơ cần nêu tiêu chuẩn áp dụng, trạng thái thiết bị, số người và hoạt động đại diện, thay vì chỉ ghi một cấp độ sạch cố định cho căn phòng.

Một nhầm lẫn khác là dùng cấp A/B/C/D như tên gọi tương đương với cấp độ sạch ISO 5/7/8. Các cấp môi trường theo EU GMP thuộc hệ thống kiểm soát sản xuất thuốc vô trùng rộng hơn, còn cấp độ sạch ISO mô tả độ sạch không khí theo nồng độ hạt. Cũng không nên áp dụng giới hạn GMP cho phòng sạch điện tử, thực phẩm hoặc ứng dụng công nghiệp khác nếu không có cơ sở. Các nguyên lý có thể hữu ích, nhưng không tự động trở thành yêu cầu pháp lý hoặc kỹ thuật của mọi phòng sạch.

Không nên suy ra rằng đạt At Rest thì chắc chắn đạt In Operation. Nguồn nhiễm từ con người, thiết bị và vật liệu có thể làm kết quả thay đổi đáng kể. Nếu không ghi số người có mặt, chế độ máy và thao tác đang diễn ra, dữ liệu cũng khó so sánh với lần thử sau. Một kết quả phân loại chỉ có giá trị thực hành khi điều kiện tạo ra kết quả được mô tả đủ rõ để có thể lặp lại.

Câu hỏi thường gặp về At Rest và In Operation

• Operational và In Operation có giống nhau không?

Hai thuật ngữ diễn tả khái niệm rất gần nhau nhưng thuộc những hệ tài liệu khác nhau. ISO 14644 chủ yếu sử dụng Operational, còn EU GMP Annex 1 sử dụng In Operation. Khi viết hồ sơ kỹ thuật, nên sử dụng đúng thuật ngữ của tiêu chuẩn hoặc quy định áp dụng thay vì coi chúng hoàn toàn đồng nhất về mọi chi tiết.

• At Rest có phải tắt toàn bộ máy móc không?

Không nhất thiết nếu áp dụng ISO. ISO định nghĩa thiết bị ở trạng thái At Rest có thể hoạt động theo một cách đã được thỏa thuận. Tuy nhiên, trong EU GMP Annex 1, thiết bị sản xuất chính ở trạng thái At Rest được yêu cầu đã lắp đặt nhưng không hoạt động, trong khi hệ thống HVAC vẫn hoạt động.

• Phòng sạch nên phân loại ở At Rest hay In Operation?

Điều này phụ thuộc vào yêu cầu áp dụng. Yêu cầu cấp độ sạch ISO cần ghi rõ trạng thái sử dụng phù hợp. Trong sản xuất thuốc vô trùng theo EU GMP Annex 1, phân loại phòng sạch phải được thực hiện ở cả At Rest và In Operation. Với ngành khác, trạng thái cần đánh giá phụ thuộc yêu cầu sản phẩm, hợp đồng và chiến lược kiểm soát nhiễm.

• Sau khi nhân viên rời phòng bao lâu thì được coi là At Rest?

Không có một con số duy nhất áp dụng cho mọi phòng sạch. Trong EU GMP Annex 1, thời gian phục hồi độ sạch sau vận hành phải được xác định trong đánh giá đủ điều kiện và được tài liệu hóa; tiêu chuẩn đưa ra giá trị hướng dẫn dưới 20 phút. Vì vậy thời gian thực tế phải dựa trên dữ liệu đánh giá đủ điều kiện của chính căn phòng.

• Có thể chỉ phân loại At Rest rồi dùng giám sát để thay In Operation không?

Không nên tự động coi hai hoạt động là thay thế cho nhau. Phân loại và giám sát có mục đích khác nhau. ISO 14644-2 nhấn mạnh giám sát cung cấp dữ liệu theo thời gian để chứng minh hiệu năng, trong khi phân loại xác định cấp sạch theo điều kiện thử. Trong EU GMP Annex 1, phân loại được yêu cầu ở cả At Rest và In Operation.

Kết luận: một cấp độ sạch ISO chỉ có ý nghĩa khi biết phòng đang ở trạng thái nào

At Rest, Operational và As-Built là các điều kiện đánh giá cùng một hệ thống phòng sạch. Kết quả phân loại cần gắn với tiêu chuẩn áp dụng, trạng thái thiết bị, số người, kích thước hạt và điều kiện lấy mẫu. Việc mô tả đúng các yếu tố này giúp chủ đầu tư, nhà thầu và đơn vị kiểm định thống nhất yêu cầu, so sánh dữ liệu và lựa chọn biện pháp kiểm soát phù hợp với hoạt động thực tế. Trong dược phẩm, cần đặc biệt lưu ý khác biệt giữa định nghĩa ISO và EU GMP Annex 1.

Thiết bị phòng sạch VCR cung cấp FFU, lọc HEPA/ULPA, Pass Box, Air Shower, Clean Booth và nhiều nhóm thiết bị phòng sạch khác cho các nhà thầu thi công phòng sạch. Khi lựa chọn thiết bị cho dự án, cần căn cứ không chỉ vào cấp độ sạch ISO yêu cầu mà còn vào trạng thái At Rest/Operational, số người, tải phát sinh hạt và quy trình vận hành thực tế của khu vực. Liên hệ Thiết bị phòng sạch VCR để được tư vấn lựa chọn thiết bị phù hợp với yêu cầu cấp sạch, luồng khí và điều kiện vận hành thực tế của dự án phòng sạch.