Contamination Control Strategy - Chiến lược kiểm soát nhiễm trong phòng sạch và sản xuất dược phẩm

Đó là lý do chiến lược kiểm soát nhiễm trở thành một khái niệm trung tâm trong EU GMP Annex 1. Chiến lược kiểm soát nhiễm trong phòng sạch và sản xuất dược phẩm yêu cầu doanh nghiệp nhìn toàn bộ nhà máy như một hệ thống kiểm soát nhiễm thống nhất, từ thiết kế công trình, phòng sạch, HVAC, thiết bị, con người, nguyên liệu đến vệ sinh, thẩm định, giám sát môi trường và quản lý rủi ro. Cùng VCR tìm hiểu qua bài viết dưới đây.

Chiến lược kiểm soát nhiễm là gì?

Contamination Control Strategy (CSS) - chiến lược kiểm soát nhiễm là chiến lược tổng thể nhằm nhận diện nguồn và đường gây nhiễm, xác định điểm kiểm soát quan trọng và thiết lập biện pháp phòng ngừa, phát hiện, giám sát, giảm thiểu rủi ro trong suốt quá trình sản xuất.

Theo EU GMP Annex 1, chiến lược kiểm soát nhiễm cần được áp dụng trên toàn cơ sở sản xuất nhằm xác định các Critical Control Points (điểm kiểm soát quan trọng), đồng thời đánh giá hiệu quả tổng hợp của các biện pháp kiểm soát về thiết kế, quy trình, kỹ thuật và tổ chức. Chiến lược kiểm soát nhiễm phải được xem xét chủ động, cập nhật khi cần và trở thành một động lực cho hoạt động cải tiến liên tục.

Điểm quan trọng nhất là không nên hiểu chiến lược kiểm soát nhiễm đơn giản là một tài liệu có tên “chiến lược kiểm soát nhiễm”. Một nhà máy có thể viết một tài liệu chiến lược kiểm soát nhiễm dài hàng trăm trang nhưng vẫn kiểm soát nhiễm kém nếu các biện pháp trong đó không phản ánh đúng những gì đang xảy ra trong thực tế.

Ngược lại, chiến lược kiểm soát nhiễm hiệu quả phải thể hiện được mối quan hệ giữa rất nhiều hệ thống đang tồn tại trong nhà máy: thiết kế phòng sạch, HVAC, thiết bị sản xuất, hệ thống nước, khí nén sạch, quy trình thay đồ, vệ sinh khử khuẩn, kiểm soát nguyên liệu, bảo trì, thẩm định, EM (Environmental Monitoring - giám sát môi trường), đào tạo nhân viên, điều tra sai lệch và CAPA (Corrective and Preventive Action - hành động khắc phục và phòng ngừa).

Có thể hình dung chiến lược kiểm soát nhiễm giống như một bản đồ tổng thể về kiểm soát nhiễm. Mỗi SOP (Standard Operating Procedure - quy trình thao tác chuẩn), mỗi thiết bị và mỗi chương trình giám sát là một phần của bản đồ đó. Mục tiêu cuối cùng của chiến lược kiểm soát nhiễm không phải là chứng minh rằng “nhà máy sạch”, mà là tạo ra mức độ bảo đảm đủ mạnh rằng sản phẩm được bảo vệ khỏi các nguồn nhiễm có thể gây ảnh hưởng đến chất lượng và an toàn của người sử dụng.

Xem thêm: Từ phòng sạch đến kiểm soát nhiễm: Ngành phòng sạch đang thay đổi thế nào?

Vì sao chiến lược kiểm soát nhiễm trở thành yêu cầu quan trọng trong EU GMP Annex 1 và PIC/S GMP?

Khái niệm kiểm soát nhiễm không mới trong ngành dược phẩm. Tuy nhiên, phiên bản EU GMP Annex 1 được công bố năm 2022 đã đưa chiến lược kiểm soát nhiễm lên một vị trí nổi bật hơn nhiều. Annex 1 sửa đổi có hiệu lực chung từ ngày 25/8/2023; PIC/S cũng ban hành Annex 1 tương ứng với nội dung gần như đồng nhất với EU, chỉ có một số khác biệt biên tập rất nhỏ.

Tư duy quản lý chuyển từ chờ phát hiện nhiễm sau sản xuất sang thiết kế hệ thống để phòng ngừa ngay từ đầu. Một chương trình giám sát môi trường không phát hiện vi sinh vượt giới hạn chưa đủ chứng minh quy trình hoàn toàn an toàn, vì mẫu chỉ đại diện cho một phần nhỏ của môi trường tại vị trí và thời điểm lấy mẫu. Annex 1 nhấn mạnh giám sát hoặc kiểm nghiệm đơn thuần không bảo đảm vô trùng; cần ưu tiên thiết kế cơ sở, thiết bị và quy trình phù hợp, sau đó là thủ tục vận hành và hệ thống giám sát để chứng minh hiệu quả của các biện pháp.

Chiến lược kiểm soát nhiễm còn gắn chặt với QRM (Quality Risk Management - quản lý rủi ro chất lượng). ICH Q9(R1) xem quản lý rủi ro chất lượng như một phương pháp có hệ thống để đánh giá, kiểm soát, truyền đạt và xem xét rủi ro đối với chất lượng trong toàn bộ vòng đời sản phẩm. Điều này giúp doanh nghiệp chuyển từ cách quản lý phản ứng sang chủ động nhận diện rủi ro trước khi xảy ra sự cố. Như vậy, chiến lược kiểm soát nhiễm không thay thế quản lý rủi ro chất lượng. Quản lý rủi ro chất lượng là phương pháp tư duy và ra quyết định dựa trên rủi ro; chiến lược kiểm soát nhiễm sử dụng phương pháp đó để xây dựng hệ thống kiểm soát nhiễm.

Chiến lược kiểm soát nhiễm cần kiểm soát những loại nhiễm nào?

Khi nói đến Contamination (nhiễm bẩn) trong phòng sạch, nhiều người nghĩ ngay đến bụi. Trong sản xuất dược phẩm vô trùng, phạm vi cần xem xét rộng hơn rất nhiều. EU GMP Annex 1 tập trung đặc biệt vào ba nhóm chính: Microbial Contamination (nhiễm vi sinh), Particulate Contamination (nhiễm tiểu phân) và Endotoxin/Pyrogen Contamination (nhiễm nội độc tố hoặc chất gây sốt).

Nhiễm vi sinh xảy ra khi vi khuẩn, nấm men, nấm mốc hoặc các vi sinh vật khác xuất hiện ở vị trí không mong muốn. Con người là một nguồn phát sinh vi sinh đặc biệt quan trọng vì da, tóc, đường hô hấp và quần áo đều có thể mang vi sinh vật.

Nhiễm tiểu phân là sự hiện diện của các hạt rắn không mong muốn. Chúng có thể là bụi, sợi vải, mảnh vật liệu, kim loại, nhựa hoặc thủy tinh. Tiểu phân có thể nhìn thấy bằng mắt thường hoặc có kích thước rất nhỏ. Đối với thuốc tiêm, vấn đề trở nên đặc biệt nghiêm trọng bởi sản phẩm đi trực tiếp vào cơ thể người bệnh. Vì vậy, kiểm soát cả tiểu phân nhìn thấy và tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường có ý nghĩa rất lớn.

Endotoxin (nội độc tố) là những thành phần có nguồn gốc chủ yếu từ màng ngoài của một số vi khuẩn Gram âm. Ngay cả khi vi khuẩn đã chết, nội độc tố vẫn có thể tồn tại. Pyrogen (chất gây sốt) là khái niệm rộng hơn, bao gồm các chất có khả năng gây phản ứng sốt khi đi vào cơ thể.

Ngoài phạm vi nhấn mạnh trực tiếp của Annex 1, một hệ thống GMP tổng thể cũng phải xem xét Chemical Contamination (nhiễm hóa học) và Cross-contamination (nhiễm chéo) khi phù hợp với sản phẩm và quy trình. Nhiễm hóa học có thể đến từ chất tẩy rửa, chất khử khuẩn, dầu bôi trơn, nguyên liệu hoặc các hợp chất phát sinh từ thiết bị và vật liệu. Nhiễm chéo xảy ra khi một nguyên liệu hoặc sản phẩm bị nhiễm bởi nguyên liệu hoặc sản phẩm khác. EU GMP Chapter 5 yêu cầu doanh nghiệp đánh giá và phòng ngừa nguy cơ này bằng các biện pháp kỹ thuật và tổ chức phù hợp với mức độ rủi ro.

Vì vậy, khi xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm cho một cơ sở cụ thể, doanh nghiệp phải bắt đầu từ câu hỏi: Đối với sản phẩm này, những chất nhiễm nào thực sự có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng và người bệnh?

Những nguồn gây nhiễm cần được nhận diện trong chiến lược kiểm soát nhiễm

Không thể kiểm soát một nguy cơ mà chúng ta chưa xác định được nguồn phát sinh và đường truyền của nó. Vì vậy, một trong những công việc quan trọng nhất khi xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm là lập bản đồ các nguồn nhiễm tiềm năng.

Nguồn đầu tiên thường phải xem xét là con người. Một người đứng yên cũng liên tục phát tán tiểu phân và vi sinh từ da, tóc, quần áo và đường hô hấp. Khi người đó di chuyển nhanh, nói chuyện, thay đổi tư thế hoặc thực hiện thao tác thủ công, lượng chất nhiễm có thể tăng lên.

Tìm hiểu: Ảnh hưởng của thao tác con người đến luồng khí trong phòng sạch

Nguồn thứ hai là nguyên liệu và bao bì. Một hộp nguyên liệu được vận chuyển qua kho, xe tải và khu vực không kiểm soát trước khi đi vào nhà máy có thể mang theo bụi và vi sinh trên bề mặt. Nếu vật liệu được chuyển trực tiếp vào khu vực sạch mà không có quy trình làm sạch và chuyển cấp phù hợp, chính vật liệu đó trở thành phương tiện đưa chất nhiễm vào phòng sạch.

Thiết bị sản xuất cũng là nguồn nguy cơ. Các khe, mối nối, bề mặt khó tiếp cận hoặc bộ phận không được thiết kế để vệ sinh có thể trở thành nơi tích tụ sản phẩm, chất tẩy rửa hoặc vi sinh.

HVAC cần được đánh giá trong chiến lược kiểm soát nhiễm theo nguy cơ từ nguồn khí, hướng dòng khí, chênh lệch áp suất và hoạt động thực tế. Điều kiện thiết kế phải được duy trì khi vận hành, đồng thời được xem xét lại nếu mặt bằng, thiết bị hoặc quy trình thay đổi.

Trong một phòng sạch được thiết kế tốt, không khí sạch thường phải di chuyển theo hướng giúp bảo vệ sản phẩm hoặc khu vực quan trọng. Nhưng nếu cửa mở không kiểm soát, chênh áp bị mất hoặc hướng dòng khí thay đổi do thiết bị mới được bổ sung, nguy cơ nhiễm có thể tăng dù bộ lọc HEPA vẫn hoạt động bình thường.

Utilities (hệ thống phụ trợ) như nước tinh khiết, WFI (Water for Injection - nước pha tiêm), khí nén, khí công nghệ và hơi sạch cũng cần được xem xét. Một hệ thống nước có khu vực nước lưu thông kém chẳng hạn có thể tạo điều kiện hình thành Biofilm (màng sinh học). Ngoài ra còn có bề mặt phòng, dụng cụ, quần áo phòng sạch, hoạt động bảo trì, vật tư vệ sinh và chất thải.

Đặc biệt quan trọng là dòng di chuyển. Doanh nghiệp nên phân tích ít nhất bốn dòng: dòng người, dòng nguyên liệu, dòng sản phẩm và dòng chất thải. Khi các dòng này giao nhau không hợp lý, nguy cơ nhiễm tăng. Ví dụ, một xe chứa vật liệu vừa đi qua khu vực ít sạch hơn không nên đơn giản được đẩy thẳng vào khu vực có cấp sạch cao. Cần có phương thức chuyển cấp, làm sạch hoặc khử nhiễm tương ứng với mức độ rủi ro. Tư duy chiến lược kiểm soát nhiễm vì vậy không dừng ở câu hỏi “nguồn nhiễm nằm ở đâu?” mà phải tiếp tục với câu hỏi “chất nhiễm có thể đi theo con đường nào để tiếp cận sản phẩm?”

Một chiến lược kiểm soát nhiễm hoàn chỉnh gồm những thành phần nào?

EU GMP Annex 1 không quy định chiến lược kiểm soát nhiễm chỉ gồm một vài hạng mục riêng lẻ. Điều 2.5 đưa ra một danh sách rộng gồm thiết kế nhà máy và quy trình, cơ sở và thiết bị, nhân sự, hệ thống phụ trợ, kiểm soát nguyên liệu, bao bì chứa, nhà cung cấp, hoạt động thuê ngoài, quản lý rủi ro, thẩm định, bảo trì, vệ sinh, giám sát, hành động khắc phục và phòng ngừa, cùng cải tiến liên tục.

Trước hết là thiết kế nhà máy và thiết kế quy trình. Một quy trình được thiết kế tốt phải hạn chế nhu cầu con người tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm, giảm số lần chuyển vật liệu và giảm các điểm mà sản phẩm vô trùng phải tiếp xúc với môi trường. Thứ hai là Premises and Equipment (cơ sở và thiết bị). Vật liệu bề mặt, cấu tạo tường trần sàn, cửa, vị trí máy móc và khả năng vệ sinh đều phải được xem xét dưới góc độ kiểm soát nhiễm.

Thứ ba là Personnel (nhân sự). Điều này bao gồm đào tạo, sức khỏe, hành vi, trang phục, thay đồ và trình độ của người thực hiện các công việc quan trọng. Thứ tư là hệ thống phụ trợ, chẳng hạn nước, khí nén, hơi sạch và các hệ thống khác có khả năng tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với sản phẩm.

Chiến lược kiểm soát nhiễm cũng phải liên kết với kiểm soát nguyên liệu, bao bì, nhà cung cấp và các hoạt động được thuê ngoài. Một doanh nghiệp không thể chỉ kiểm soát tốt những gì xảy ra bên trong nhà máy nhưng bỏ qua chất lượng của vật tư hay dịch vụ do bên ngoài cung cấp.

Các hoạt động Process Validation (thẩm định quy trình) và Sterilisation Validation (thẩm định quá trình tiệt trùng) giúp chứng minh rằng quy trình có khả năng tạo ra kết quả mong muốn một cách ổn định. Preventive Maintenance (bảo trì phòng ngừa) cũng là một phần của chiến lược kiểm soát nhiễm. Việc bảo trì không chỉ nhằm tránh máy hỏng. Một gioăng xuống cấp, bộ lọc bị rò rỉ hoặc cửa liên động hoạt động không chính xác đều có thể tạo ra rủi ro nhiễm.

Tiếp theo là Cleaning and Disinfection (làm sạch và khử khuẩn). Làm sạch nhằm loại bỏ chất bẩn và dư lượng; khử khuẩn nhằm giảm tải vi sinh bằng tác nhân thích hợp. Hai hoạt động có liên quan nhưng không giống nhau. Cuối cùng là hệ thống Monitoring (giám sát), phân tích xu hướng, điều tra nguyên nhân gốc và hành động khắc phục và phòng ngừa. Điều quan trọng là tất cả các thành phần trên phải được xem xét cùng nhau. Annex 1 nhấn mạnh rằng các biện pháp kiểm soát nhiễm thường được đánh giá riêng rẽ, nhưng hiệu quả tổng hợp của chúng phải được xem xét như một hệ thống thống nhất.

Phòng sạch đóng vai trò gì trong chiến lược kiểm soát nhiễm?

Phòng sạch là một trong những nền tảng kỹ thuật quan trọng của chiến lược kiểm soát nhiễm, nhưng phòng sạch không đồng nghĩa với chiến lược kiểm soát nhiễm. Một phòng sạch được thiết kế để duy trì mức độ kiểm soát nhất định đối với nồng độ tiểu phân trong không khí và, tùy mục đích sử dụng, các yếu tố liên quan như vi sinh, nhiệt độ, độ ẩm và áp suất. Trong ngành dược phẩm vô trùng, thiết kế phòng sạch còn phải phù hợp với cấp độ sạch và mức độ rủi ro của từng công đoạn.

Xem thêm: Kiểm soát nhiễm khuẩn là gì ? Yêu cầu đối với bệnh viện

Một yếu tố quan trọng là Pressure Differential (chênh lệch áp suất). Việc tạo chênh áp thích hợp giữa các phòng có thể giúp định hướng dòng không khí và giảm khả năng chất nhiễm từ khu vực có mức kiểm soát thấp hơn đi vào khu vực cần bảo vệ cao hơn. Annex 1 yêu cầu các chênh áp được xác định là quan trọng phải được theo dõi và ghi nhận liên tục, đồng thời cần có cảnh báo khi xảy ra sự cố cấp khí hoặc khi chênh áp giảm xuống dưới giới hạn đã xác định.

Tuy nhiên, không nên áp dụng tư duy “cứ áp suất cao hơn là tốt hơn” trong mọi trường hợp. Đối với một số quy trình Containment (kiểm soát ngăn phát tán), mục tiêu còn có thể là bảo vệ nhân viên hoặc môi trường khỏi sản phẩm nguy hiểm. Khi đó, thiết kế áp suất phải dựa trên đánh giá rủi ro cụ thể.

Dòng khí cần bảo vệ sản phẩm ở vùng vô trùng quan trọng, đặc biệt khi sản phẩm hoặc bề mặt tiếp xúc sản phẩm đang để hở. Việc chuyển vật liệu từ khu vực cấp thấp lên cấp cao phải có biện pháp làm sạch, khử khuẩn phù hợp với rủi ro và chiến lược kiểm soát nhiễm. Vì vậy, đạt cấp sạch tại thời điểm Qualification (đánh giá xác nhận) chưa chứng minh cơ sở kiểm soát tốt trong mọi điều kiện. Cần đánh giá cả người, vật liệu, thiết bị và hoạt động thực tế.

Thiết bị phòng sạch hỗ trợ chiến lược kiểm soát nhiễm như thế nào?

Một chiến lược kiểm soát nhiễm hiệu quả thường dựa trên nhiều lớp kiểm soát. Thiết bị phòng sạch tạo nên một phần quan trọng của các lớp bảo vệ này, nhưng mỗi thiết bị chỉ có giá trị khi được lựa chọn đúng mục đích và đặt trong một hệ thống phù hợp.

Lựa chọn thiết bị chuyển vật liệu phải dựa trên vật liệu, hướng chuyển, cấp sạch và nguy cơ nhiễm. Không nên mặc định hộp chuyển đồ động phù hợp với mọi tình huống; mức kiểm soát cần đáp ứng yêu cầu làm sạch, khử khuẩn hoặc khử nhiễm của chính quy trình.

Với những công đoạn yêu cầu bảo vệ cao, có thể xem xét buồng sạch, LAF, RLAF, RABS hoặc thiết bị cách ly theo đánh giá rủi ro. Cần xác định yêu cầu phân tách, môi trường nền, thao tác can thiệp và điều kiện khử nhiễm, thay vì chọn công nghệ chỉ theo tên thiết bị. Annex 1 nhấn mạnh lợi ích của công nghệ Barrier (hàng rào cách ly) trong giảm nguy cơ vi sinh liên quan đến can thiệp trực tiếp của người vận hành.

Con người - nguồn nhiễm quan trọng cần kiểm soát trong chiến lược kiểm soát nhiễm

Trong phòng sạch, con người có một đặc điểm rất khó xử lý: họ vừa cần thiết cho sản xuất, vừa có thể là một trong những nguồn gây nhiễm lớn nhất. Cơ thể người liên tục phát tán tế bào da, tóc, hơi ẩm và vi sinh vật. Quần áo thông thường cũng tạo ra sợi và tiểu phân. Khi người vận hành đi lại, xoay người hoặc thực hiện thao tác, mức phát tán có thể thay đổi đáng kể.

Bởi vậy, kiểm soát nhân sự không đơn giản là yêu cầu mọi người mặc quần áo phòng sạch. Chiến lược kiểm soát nhiễm cần xem xét toàn bộ vòng đời của người vận hành trong khu vực sạch: điều kiện sức khỏe, vệ sinh cá nhân, quá trình thay đồ, cách đi vào phòng đệm, cách mở cửa, tốc độ di chuyển, thao tác tay và cách xử lý sự cố.

Gowning (quy trình mặc trang phục phòng sạch) phải được thiết kế sao cho phần sạch của trang phục không bị tiếp xúc với bề mặt bẩn trong quá trình mặc. Đối với khu vực sản xuất vô trùng cấp cao, năng lực quy trình mặc trang phục phòng sạch của nhân viên cần được đánh giá chứ không chỉ đào tạo lý thuyết.

Một khái niệm rất quan trọng là Aseptic Behaviour (hành vi vô trùng). Người vận hành phải hiểu rằng mỗi chuyển động đều có thể ảnh hưởng đến vùng sạch. Đưa cánh tay qua phía trên sản phẩm đang mở, chặn dòng khí bảo vệ, chạm vào bề mặt quan trọng hoặc thực hiện một can thiệp không cần thiết có thể tạo rủi ro ngay cả khi họ đang mặc đúng trang phục.

Đây cũng là lý do xu hướng sản xuất vô trùng hiện đại cố gắng giảm số lần con người can thiệp trực tiếp vào vùng cấp A. Công nghệ tự động hóa, RABS và thiết bị cách ly không loại bỏ hoàn toàn yếu tố con người nhưng giúp tạo khoảng cách vật lý giữa người và sản phẩm. Annex 1 cũng yêu cầu các quy trình thay đồ và rửa tay phải được thiết kế nhằm hạn chế làm nhiễm trang phục phòng sạch hoặc đưa chất nhiễm vào khu vực sạch.

Một chiến lược kiểm soát nhiễm tốt vì vậy không chỉ hỏi “Nhân viên đã được đào tạo chưa?” mà phải hỏi sâu hơn: “Hành vi thực tế của nhân viên trong sản xuất có phù hợp với nguyên tắc kiểm soát nhiễm hay không?”

Giám sát môi trường và giám sát quá trình trong chiến lược kiểm soát nhiễm

Nếu thiết kế, thiết bị và quy trình là những lớp phòng ngừa, thì giám sát cung cấp dữ liệu để doanh nghiệp biết các lớp bảo vệ đó có đang hoạt động theo dự kiến hay không. Giám sát môi trường là chương trình theo dõi các điều kiện môi trường có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Trong một nhà máy dược phẩm vô trùng, chương trình giám sát môi trường có thể bao gồm giám sát Total Particles (tổng tiểu phân không sống), vi sinh trong không khí, vi sinh trên bề mặt và vi sinh liên quan đến nhân viên.

Vi sinh trong không khí có thể được theo dõi bằng Active Air Sampling (lấy mẫu không khí chủ động) hoặc phương pháp phù hợp khác. Bề mặt có thể được kiểm tra bằng Contact Plate (đĩa tiếp xúc) hoặc Swab (lấy mẫu bằng que lau) tại những vị trí thích hợp. Ngoài giám sát môi trường, các thông số vật lý như chênh áp, nhiệt độ, độ ẩm và một số thông số của hệ thống HVAC cũng cung cấp thông tin quan trọng về trạng thái kiểm soát của cơ sở.

Process Monitoring (giám sát quá trình) lại tập trung vào các dữ liệu phát sinh trong quá trình sản xuất nhằm xác định liệu quy trình có đang vận hành ổn định hay không. Điểm cần đặc biệt lưu ý là giám sát không đồng nghĩa với Contamination Control (kiểm soát nhiễm). Ví dụ, đặt thêm mười điểm lấy mẫu vi sinh không nhất thiết làm quy trình an toàn hơn nếu nguyên nhân gốc là thiết kế thiết bị khiến người vận hành phải thường xuyên đưa tay vào vùng vô trùng. Giám sát chủ yếu giúp chúng ta phát hiện tín hiệu. Kiểm soát nhiễm phải đi sâu hơn để loại bỏ hoặc giảm nguồn rủi ro.

Chương trình giám sát môi trường cũng không nên được thiết kế đơn giản theo thói quen lịch sử. Vị trí lấy mẫu, tần suất và phương pháp phải dựa trên hiểu biết về quá trình, Airflow Visualization (nghiên cứu trực quan dòng khí), hoạt động của nhân viên và đánh giá rủi ro. Annex 1 yêu cầu đánh giá rủi ro liên quan đến chương trình giám sát môi trường phải được xem xét thường xuyên để xác nhận tính hiệu quả, và chương trình giám sát phải được nhìn trong bối cảnh tổng thể của phân tích xu hướng và chiến lược kiểm soát nhiễm.

Doanh nghiệp cũng cần thiết lập Alert Level (mức cảnh báo) và Action Limit (giới hạn hành động) phù hợp. Một kết quả chưa vượt giới hạn hành động không có nghĩa là có thể bỏ qua nếu dữ liệu nhiều tháng liên tục cho thấy xu hướng xấu đi. Đó chính là lý do Trend Analysis (phân tích xu hướng) trở thành một phần quan trọng của chiến lược kiểm soát nhiễm.

Cách xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm cho nhà máy dược phẩm

Xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm không nên bắt đầu bằng việc mở một biểu mẫu và viết tài liệu. Điểm khởi đầu đúng là hiểu sản phẩm, quy trình và cơ sở sản xuất. Trước hết, doanh nghiệp cần xác định sản phẩm đang được sản xuất và mức độ nhạy cảm của sản phẩm đối với từng loại nhiễm. Thuốc vô trùng, vắc-xin, sản phẩm sinh học và sản phẩm được sản xuất vô trùng bằng Aseptic Processing (xử lý vô trùng) sẽ có mức độ rủi ro khác với nhiều sản phẩm không vô trùng.

Bước tiếp theo là mô tả quy trình từ đầu đến cuối. Không chỉ nhìn vào công đoạn chiết rót mà cần xem nguyên liệu đi vào nhà máy như thế nào, vật liệu được chuyển cấp ra sao, thiết bị được vệ sinh ở đâu và chất thải được đưa ra bằng con đường nào. Từ đó, doanh nghiệp nhận diện Hazard (mối nguy) và các nguồn gây nhiễm tiềm năng.

Sau khi xác định mối nguy, có thể sử dụng các công cụ quản lý rủi ro chất lượng phù hợp để đánh giá mức độ rủi ro. ICH Q9(R1) nhấn mạnh rằng mức độ hình thức, công sức và tài liệu của hoạt động quản lý rủi ro chất lượng nên tương xứng với mức độ rủi ro. Một số doanh nghiệp sử dụng FMEA (Failure Mode and Effects Analysis - phân tích dạng sai hỏng và tác động) để xem một quá trình có thể thất bại ở đâu và hậu quả là gì. Tuy nhiên, phân tích dạng sai hỏng và tác động chỉ là công cụ. Chất lượng của đánh giá phụ thuộc vào kiến thức thực tế của nhóm thực hiện.

Tiếp theo cần xác định những điểm kiểm soát quan trọng. Ví dụ, nơi sản phẩm vô trùng được mở ra môi trường, điểm kết nối sau bộ lọc tiệt trùng, thao tác chuyển vật liệu vào thiết bị cách ly hoặc những lần can thiệp vào dây chuyền có thể là các điểm đặc biệt quan trọng. Với mỗi nguy cơ, doanh nghiệp cần trả lời ba câu hỏi: đang phòng ngừa bằng biện pháp nào; đang theo dõi bằng dữ liệu nào; nếu biện pháp thất bại thì phát hiện và xử lý như thế nào?

Chiến lược kiểm soát nhiễm sau đó phải liên kết các quy trình thao tác chuẩn, Validation (thẩm định), đánh giá xác nhận, bảo trì phòng ngừa, Cleaning (làm sạch), giám sát môi trường, hành động khắc phục và phòng ngừa, cùng Change Control (kiểm soát thay đổi) đang tồn tại. Điều quan trọng là không cần sao chép toàn bộ nội dung những tài liệu này vào chiến lược kiểm soát nhiễm. Annex 1 cho phép các hệ thống kiểm soát đang hoạt động phù hợp tiếp tục tồn tại; chúng có thể được tham chiếu trong chiến lược kiểm soát nhiễm, nhưng mối quan hệ giữa chúng phải được hiểu rõ. Chiến lược kiểm soát nhiễm vì vậy nên giống một tài liệu chiến lược liên kết hệ thống hơn là một “quy trình thao tác chuẩn khổng lồ”.

Làm thế nào đánh giá một chiến lược kiểm soát nhiễm có thực sự hiệu quả?

Một chiến lược kiểm soát nhiễm không trở nên hiệu quả chỉ vì đã được QA (Quality Assurance - đảm bảo chất lượng) phê duyệt. Hiệu quả của nó phải được chứng minh bằng trạng thái kiểm soát thực tế của cơ sở. Câu hỏi đầu tiên nên là: Những nguồn và con đường gây nhiễm quan trọng đã được xác định đầy đủ chưa? Nếu nhà máy đã thay đổi dây chuyền, bổ sung thiết bị, thay luồng di chuyển hoặc chuyển sang loại bao bì mới nhưng chiến lược kiểm soát nhiễm vẫn mô tả hệ thống của vài năm trước thì tài liệu đó không còn phản ánh thực tế.

Câu hỏi tiếp theo là: Các biện pháp kiểm soát có thực sự hoạt động không? Có thể đánh giá thông qua dữ liệu giám sát môi trường, kết quả đánh giá xác nhận, Integrity Test (kiểm tra tính toàn vẹn), dữ liệu hệ thống nước, kết quả Bioburden (tải lượng vi sinh), kiểm tra vệ sinh và các chỉ số liên quan khác. Với xử lý vô trùng, APS (Aseptic Process Simulation - mô phỏng quá trình vô trùng bằng môi trường nuôi cấy), cung cấp một nguồn dữ liệu quan trọng để đánh giá khả năng vận hành quy trình vô trùng.

Xem thêm: Test độ kín phòng sạch

Doanh nghiệp cũng nên xem xét các Deviation (sai lệch) có đang lặp đi lặp lại hay không. Một sự cố riêng lẻ có thể là ngẫu nhiên. Nhưng nếu cùng một dạng sai lệch xuất hiện nhiều lần tại cùng khu vực, nó có thể cho thấy chiến lược kiểm soát nhiễm chưa xác định đúng nguyên nhân gốc hoặc hành động khắc phục và phòng ngừa chưa đủ hiệu quả.

Một tiêu chí khác là khả năng phát hiện xu hướng trước khi xảy ra thất bại. Ví dụ, số lượng vi sinh trung bình vẫn dưới giới hạn hành động nhưng tăng liên tục trong sáu tháng. Chiến lược kiểm soát nhiễm trưởng thành phải xem đây là một tín hiệu cần điều tra thay vì chờ đến khi giới hạn bị vượt.

Đặc biệt, chiến lược kiểm soát nhiễm phải tham gia vào kiểm soát thay đổi. Annex 1 yêu cầu những thay đổi đối với hệ thống phải được đánh giá về ảnh hưởng đến chiến lược kiểm soát nhiễm trước và sau khi triển khai. Điều này có nghĩa rằng việc thay cửa, thay bộ lọc, di chuyển máy, thay quy trình vệ sinh hay bổ sung một hộp chuyển đồ mới đều có thể cần xem xét tác động đến chiến lược kiểm soát nhiễm. Chiến lược kiểm soát nhiễm vì thế là một chiến lược được cập nhật theo thay đổi của nhà máy, quy trình, thiết bị và dữ liệu mới.

Những câu hỏi thường gặp về chiến lược kiểm soát nhiễm

• Chiến lược kiểm soát nhiễm có phải chỉ là một tài liệu không?

Không. Một tài liệu chiến lược kiểm soát nhiễm là phương tiện để mô tả chiến lược, nhưng chiến lược kiểm soát nhiễm thực sự bao gồm toàn bộ hệ thống kiểm soát nhiễm đang hoạt động trong cơ sở. Các quy trình thao tác chuẩn, HVAC, phòng sạch, chương trình giám sát môi trường, bảo trì, thẩm định và đào tạo nhân sự đều có thể là thành phần của chiến lược.

• Chiến lược kiểm soát nhiễm khác giám sát môi trường như thế nào?

Giám sát môi trường là một thành phần của chiến lược kiểm soát nhiễm. Giám sát môi trường cung cấp dữ liệu về điều kiện môi trường, trong khi chiến lược kiểm soát nhiễm bao gồm cả biện pháp phòng ngừa, thiết kế, kiểm soát kỹ thuật, quy trình, con người và hoạt động giám sát. Vì vậy, có chương trình giám sát môi trường không đồng nghĩa với có chiến lược kiểm soát nhiễm đầy đủ.

• Phòng sạch đạt ISO 14644 có đồng nghĩa với chiến lược kiểm soát nhiễm đạt yêu cầu không?

Không. Phân loại phòng sạch và kiểm soát nồng độ tiểu phân chỉ là một phần của hệ thống. Chiến lược kiểm soát nhiễm còn phải xem xét người vận hành, luồng vật liệu, vi sinh, thiết bị, vệ sinh, hệ thống phụ trợ, bảo trì, thẩm định, giám sát và những nguy cơ cụ thể của sản phẩm.

• Ai chịu trách nhiệm xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm?

Chiến lược kiểm soát nhiễm không nên là công việc riêng của bộ phận đảm bảo chất lượng. Nó cần kiến thức liên ngành từ các bộ phận đảm bảo chất lượng, QC (Quality Control - kiểm soát chất lượng), sản xuất, kỹ thuật, vi sinh, thẩm định và các bộ phận liên quan. Annex 1 cũng yêu cầu cấp quản lý cao hơn có sự giám sát hiệu quả đối với trạng thái kiểm soát của cơ sở.

• Bao lâu phải xem xét lại chiến lược kiểm soát nhiễm?

Annex 1 yêu cầu chiến lược kiểm soát nhiễm được chủ động xem xét, cập nhật khi phù hợp và hiệu quả của nó phải nằm trong hoạt động xem xét quản lý định kỳ. Thay vì áp dụng một con số thời gian cứng nhắc cho mọi cơ sở, doanh nghiệp cần có chu kỳ Review (xem xét) được xác định trong hệ thống chất lượng và xem xét lại khi có thay đổi hoặc thông tin rủi ro mới.

Kết luận: chiến lược kiểm soát nhiễm là chiến lược phòng ngừa, không phải hệ thống xử lý sự cố

Giá trị của chiến lược kiểm soát nhiễm nằm ở việc chủ động xác định nguồn nhiễm, đường truyền, vị trí sản phẩm dễ bị ảnh hưởng và các lớp bảo vệ cần thiết trước khi sự cố xảy ra. Nếu chỉ tập trung vào kiểm nghiệm, doanh nghiệp có thể chỉ bắt đầu điều tra sau khi đã xuất hiện kết quả vượt giới hạn. Chiến lược hiệu quả phải liên kết phòng ngừa với dữ liệu thực tế để nhận diện và xử lý rủi ro sớm.

Vì vậy, chiến lược kiểm soát nhiễm không phải một quy trình thao tác chuẩn riêng lẻ. Nó cũng không phải chỉ là giám sát môi trường, HVAC hay một bản Risk Assessment (đánh giá rủi ro). Chiến lược kiểm soát nhiễm là bức tranh tổng thể kết nối cơ sở - thiết bị - con người - quy trình - vệ sinh - giám sát - dữ liệu - quản lý rủi ro - hành động khắc phục và phòng ngừa - cải tiến liên tục.

Nguyên tắc quan trọng của Annex 1 là không thể đặt toàn bộ niềm tin vào một công đoạn cuối hoặc phép thử thành phẩm để bảo đảm vô trùng. Kiểm soát phải được xây dựng từ thiết kế và duy trì trong toàn bộ quá trình sản xuất. Một chiến lược kiểm soát nhiễm trưởng thành vì vậy không chỉ giúp doanh nghiệp đáp ứng yêu cầu GMP. Quan trọng hơn, nó tạo ra một hệ thống mà trong đó nguy cơ nhiễm được nhận diện, hiểu và kiểm soát trước khi có cơ hội ảnh hưởng đến sản phẩm và người bệnh.

Thiết bị phòng sạch VCR cung cấp thiết bị phục vụ chiến lược kiểm soát nhiễm

Trong một chiến lược kiểm soát nhiễm, thiết bị phòng sạch chỉ là một phần của hệ thống, nhưng lựa chọn đúng thiết bị tại đúng điểm kiểm soát có thể góp phần đáng kể vào việc giảm nguy cơ nhiễm. Tùy theo phân cấp phòng sạch, luồng người - vật liệu, chênh lệch áp suất và đặc điểm quy trình, nhà thầu có thể cần những giải pháp như hộp chuyển đồ, hộp chuyển đồ động, buồng thổi khí, FFU, hộp lọc HEPA, lọc HEPA, liên động, buồng sạch, LAF, RLAF, BIBO, bàn sạch, thiết bị cách ly, đồng hồ đo chênh áp hoặc các thiết bị kiểm soát cục bộ khác.

Thiết bị phòng sạch VCR là đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch và các dự án trong lĩnh vực dược phẩm, điện tử, thực phẩm, phòng thí nghiệm, y tế và công nghệ cao.

Khi lựa chọn thiết bị phục vụ chiến lược kiểm soát nhiễm, không nên bắt đầu bằng câu hỏi “nên mua thiết bị nào?”. Câu hỏi nên đặt trước là “nguy cơ nhiễm nào cần kiểm soát tại vị trí này?” Từ đó mới xác định yêu cầu kỹ thuật về cấp sạch, hướng dòng khí, HEPA, chênh áp, liên động, phương thức chuyển vật liệu, khả năng vệ sinh, khử khuẩn và mức độ tự động hóa.

Nếu nhà thầu hoặc chủ đầu tư đang cần lựa chọn thiết bị cho hệ thống phòng sạch và các điểm kiểm soát nhiễm, có thể liên hệ Thiết bị phòng sạch VCR để trao đổi yêu cầu kỹ thuật và lựa chọn giải pháp thiết bị phù hợp với thiết kế của từng dự án.