Nhiễm bẩn khác nhiễm chéo thế nào? Ví dụ trong phòng sạch và sản xuất dược phẩm

Trong phòng sạch và sản xuất dược phẩm, hai thuật ngữ Contamination (nhiễm bẩn) và Cross-contamination (nhiễm chéo) thường được sử dụng cùng nhau nên rất dễ bị hiểu như hai khái niệm giống nhau. Thực tế, nhiễm chéo chỉ là một trường hợp cụ thể của nhiễm bẩn. Điểm khác biệt quan trọng nhất nằm ở nguồn của chất gây nhiễm và con đường mà chất đó đi vào sản phẩm.

Một sợi tóc rơi vào viên thuốc là nhiễm bẩn. Vi khuẩn từ tay người vận hành đi vào sản phẩm cũng là nhiễm bẩn. Nhưng nếu hoạt chất của thuốc A còn lại trong máy trộn rồi đi vào thuốc B, đó là nhiễm chéo. Tương tự, bụi của sản phẩm đang sản xuất ở phòng này lan qua hệ thống không khí sang sản phẩm khác ở phòng bên cạnh cũng có thể trở thành một tình huống nhiễm chéo.

Trong bài viết này, hãy cùng VCR tìm hiểu "Nhiễm bẩn khác nhiễm chéo thế nào?", ứng dụng cụ thể trong môi trường phòng sạch và sản xuất dược phẩm nhé.

Nhiễm bẩn và nhiễm chéo là gì?

Nhiễm bẩn là một khái niệm rất rộng. Bất kỳ vật chất, vi sinh vật hoặc hóa chất không mong muốn nào xuất hiện trong nguyên liệu, sản phẩm, thiết bị hoặc môi trường sản xuất đều có thể được xem xét dưới góc độ nhiễm bẩn. Nguồn nhiễm có thể đến từ bên ngoài nhà máy. Ví dụ, bụi ngoài môi trường lọt vào khu vực sản xuất qua cửa mở hoặc không khí chưa được lọc phù hợp. Nhưng nguồn nhiễm cũng có thể phát sinh ngay bên trong phòng sạch, chẳng hạn hạt từ quần áo, da người, dầu bôi trơn của máy hoặc chất tẩy rửa còn lại trên thiết bị.

WHO liệt kê nhiều nguồn có thể gây nhiễm bẩn trong sản xuất dược phẩm, gồm vi sinh vật, dư lượng sản phẩm trước, hoạt chất hoặc tá dược, chất tẩy rửa, bụi và các hạt trong không khí, chất bôi trơn, chất khử khuẩn và các sản phẩm phân hủy phát sinh trong quá trình vệ sinh. Điều đó cho thấy nhiễm bẩn không chỉ có nghĩa là “bụi bẩn”. Một bề mặt nhìn bằng mắt thường rất sạch vẫn có thể chứa dư lượng hóa chất hoặc vi sinh vật. Ngược lại, một hạt nhìn thấy được bằng mắt có thể không có nguồn gốc từ sản phẩm khác nhưng vẫn là một chất nhiễm không mong muốn.

Nhiễm chéo có phạm vi hẹp hơn. Nhiễm chéo xảy ra khi nguyên liệu hoặc sản phẩm này gây nhiễm sang nguyên liệu hoặc sản phẩm khác. Nói cách khác, muốn xác định một trường hợp là nhiễm chéo, phải có mối liên hệ giữa ít nhất hai nguồn vật liệu, sản phẩm hoặc quá trình.

Ví dụ, một nhà máy sử dụng cùng một máy trộn để sản xuất thuốc A vào buổi sáng và thuốc B vào buổi chiều. Nếu sau khi sản xuất thuốc A, máy không được làm sạch đầy đủ và một lượng nhỏ hoạt chất A còn lại đi vào thuốc B, thuốc B đã bị nhiễm chéo. Nhưng nếu trong quá trình sản xuất thuốc B, một mảnh kim loại từ máy bị mài mòn rơi vào sản phẩm thì đó là nhiễm bẩn nhưng không nhất thiết là nhiễm chéo từ một sản phẩm khác.

Mọi nhiễm chéo đều thuộc nhóm nhiễm bẩn, nhưng không phải mọi nhiễm bẩn đều là nhiễm chéo. Sự phân biệt này quan trọng trong GMP, bởi nguyên nhân khác nhau dẫn tới biện pháp kiểm soát khác nhau.

Nếu nguy cơ đến từ bụi bên ngoài, giải pháp có thể tập trung vào bao che công trình, lọc không khí và duy trì áp suất. Nếu nguy cơ đến từ sản phẩm trước còn trong thiết bị, giải pháp phải tập trung vào vệ sinh thiết bị và Cleaning Validation (thẩm định vệ sinh). Nếu bụi thuốc A có thể bay sang phòng sản xuất thuốc B, vấn đề lại liên quan tới Containment (ngăn giữ chất nhiễm), HVAC, áp suất, phân khu và cách tổ chức quy trình.

Xem thêm: Lây Nhiễm Chéo – Những kiến thức cần biết để bảo vệ phòng sạch

Nhiễm bẩn và nhiễm chéo khác nhau ở điểm nào?

Cách dễ nhất để phân biệt nhiễm bẩn và nhiễm chéo là đặt câu hỏi: “Chất gây nhiễm đến từ đâu?” Nếu một vật chất không mong muốn đi vào sản phẩm từ môi trường, con người, thiết bị, hóa chất hoặc một nguồn bất kỳ, chúng ta đang nói đến nhiễm bẩn theo nghĩa rộng. Nếu chất gây nhiễm có nguồn gốc từ một sản phẩm, nguyên liệu hoặc quá trình sản xuất khác, đó là nhiễm chéo.

Ví dụ, vi khuẩn từ tay nhân viên rơi vào sản phẩm là nhiễm bẩn. Nhưng bột thuốc A bám trên găng tay nhân viên rồi được mang vào khu sản xuất thuốc B là nhiễm chéo. Một hạt bụi đường phố lọt vào phòng qua cửa là nhiễm bẩn. Bụi hoạt chất từ phòng cân nguyên liệu A lan sang khu cân nguyên liệu B có thể là nhiễm chéo. Dầu bôi trơn rò rỉ từ máy vào viên thuốc là nhiễm bẩn. Hoạt chất còn bám trên máy sau một mẻ thuốc trước rồi đi vào mẻ thuốc tiếp theo là nhiễm chéo.

Điều quan trọng là một vật chất không tự nhiên trở thành “nhiễm chéo” chỉ vì nó nguy hiểm. Bản chất của nhiễm chéo nằm ở sự chuyển chất từ một sản phẩm hoặc vật liệu này sang một sản phẩm hoặc vật liệu khác. EU GMP lưu ý nguy cơ nhiễm chéo có thể xuất phát từ việc phát tán không kiểm soát bụi, khí, hơi, dạng phun hoặc vi sinh vật từ nguyên liệu và sản phẩm đang xử lý, từ dư lượng trên thiết bị và từ quần áo của người vận hành.

Có thể hình dung nhiễm bẩn như một tập hợp lớn. Bên trong tập hợp đó có nhiều nhóm: nhiễm hạt, nhiễm vi sinh, nhiễm hóa học, vật lạ, dư lượng chất tẩy rửa và nhiễm chéo. Nhiễm chéo vì vậy không phải khái niệm đối lập với nhiễm bẩn mà là một dạng nhiễm bẩn có nguồn xác định từ vật liệu hoặc sản phẩm khác.

Điểm này đặc biệt quan trọng khi điều tra sự cố. Nếu phát hiện một hoạt chất không mong muốn trong thuốc, nhà sản xuất phải truy tìm xem hoạt chất đó đến từ đâu. Nó có thể đến từ sản phẩm sản xuất trước trên cùng thiết bị, từ bụi phát tán trong cùng nhà máy, từ dụng cụ dùng chung hoặc từ người vận hành di chuyển giữa hai khu vực. Ngược lại, nếu phát hiện tóc, sợi vải hoặc một mảnh nhựa không thuộc bất kỳ sản phẩm nào khác, hướng điều tra sẽ hoàn toàn khác.

Vì vậy, trong quản lý chất lượng, không nên dừng ở câu “sản phẩm đã bị nhiễm”. Câu hỏi tiếp theo luôn phải là: Nhiễm cái gì? Nguồn ở đâu? Đi theo con đường nào? Và hàng rào kiểm soát nào đã thất bại?

Các loại nhiễm bẩn thường gặp trong phòng sạch và dược phẩm

Nhiễm bẩn trong nhà máy dược phẩm có thể tồn tại dưới nhiều dạng. Việc phân loại đúng giúp doanh nghiệp lựa chọn biện pháp kiểm soát phù hợp thay vì áp dụng một giải pháp giống nhau cho mọi nguy cơ.

Loại đầu tiên là Particulate Contamination (nhiễm hạt). Hạt có thể là bụi, sợi từ trang phục, mảnh vật liệu, hạt sinh ra do máy móc chuyển động hoặc các hạt từ nguyên liệu trong quá trình cân, nghiền, trộn và đóng gói. Con người cũng là nguồn phát hạt lớn. Da liên tục bong ra các tế bào nhỏ. Quần áo ma sát khi di chuyển tạo ra hạt và sợi. Việc đi lại nhanh hoặc thao tác mạnh làm tăng sự phát tán vào môi trường.

Trong phòng sạch, HVAC và hệ thống lọc không khí được sử dụng để kiểm soát nồng độ hạt. Tuy nhiên, lọc không khí chỉ giải quyết một phần vấn đề. Nếu nguồn phát sinh bụi ngay tại máy quá lớn nhưng không được thu gom hoặc ngăn giữ chất nhiễm phù hợp, việc tăng số lần trao đổi không khí không nhất thiết là giải pháp tối ưu.

Nhóm thứ hai là Microbial Contamination (nhiễm vi sinh). Nguồn có thể gồm vi khuẩn, nấm men, nấm mốc hoặc các dạng vi sinh vật không mong muốn khác. Con người thường là nguồn quan trọng trong các khu vực yêu cầu kiểm soát vi sinh cao. Vi sinh vật có thể tồn tại trên da, tóc và các giọt phát sinh từ đường hô hấp. Bởi vậy, trang phục, vệ sinh cá nhân, quy trình thay đồ và hành vi trong phòng sạch có vai trò đặc biệt quan trọng.

Nhóm thứ ba là Chemical Contamination (nhiễm hóa học). Đây có thể là dung môi, dầu máy, chất bôi trơn, hóa chất vệ sinh, chất khử khuẩn hoặc các sản phẩm phân hủy không mong muốn. Ví dụ, sau quá trình Cleaning (làm sạch), nếu chất tẩy rửa không được loại bỏ đầy đủ khỏi bề mặt tiếp xúc với sản phẩm, dư lượng đó có thể trở thành chất gây nhiễm cho mẻ sản xuất tiếp theo.

Nhóm thứ tư là Foreign Matter (vật lạ). Tóc, mảnh nhựa, mảnh kim loại, sợi vải, giấy hoặc vật liệu bao bì đều có thể trở thành vật lạ nếu xuất hiện trong sản phẩm ở nơi không được phép.

Một nhóm đặc biệt quan trọng trong nhà máy nhiều sản phẩm là Product Residue (dư lượng sản phẩm). Dư lượng có thể còn trên cánh khuấy, thành thiết bị, đường ống, van, phễu, gioăng hoặc các khu vực khó vệ sinh. Nếu dư lượng của sản phẩm A đi vào sản phẩm B, lúc này nhiễm bẩn đã trở thành nhiễm chéo. Một thuật ngữ thường được sử dụng trong bối cảnh này là Carryover (sự mang theo dư lượng từ sản phẩm hoặc quá trình trước).

WHO nhấn mạnh rằng quy trình làm sạch thích hợp đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa cả nhiễm bẩn và nhiễm chéo. Thẩm định vệ sinh cung cấp bằng chứng bằng tài liệu rằng quy trình vệ sinh đã được phê duyệt có khả năng làm sạch thiết bị một cách nhất quán tới mức phù hợp cho mục đích sử dụng.

Điều này cho thấy “sạch” trong nhà máy dược phẩm không thể chỉ được đánh giá bằng mắt. Một chiếc máy có thể sáng bóng nhưng vẫn còn một lượng hoạt chất rất nhỏ mà mắt người không thể nhìn thấy. Ngược lại, bề mặt có thể không cần đạt trạng thái vô trùng nhưng vẫn phải chứng minh rằng dư lượng sản phẩm trước đã nằm dưới giới hạn chấp nhận được.

Nhiễm chéo xảy ra bằng những con đường nào?

Một trong những cách hiệu quả nhất để kiểm soát nhiễm chéo là hình dung nó như một hành trình. Phải tồn tại một nguồn nhiễm, một đường truyền và một đích nhận nhiễm. Ví dụ, nguồn là bụi thuốc A. Đường truyền là không khí. Đích nhận là thuốc B. Nếu loại bỏ được một trong ba yếu tố này, nguy cơ nhiễm chéo có thể giảm đáng kể.

Con đường dễ hình dung nhất là qua không khí. Trong các quá trình như cân, nghiền, trộn hoặc dập viên, bụi nguyên liệu có thể được tạo ra. Nếu bụi không được thu gom tại nguồn và quan hệ áp suất giữa các khu vực không phù hợp, nó có thể di chuyển ra hành lang hoặc sang phòng khác. WHO hướng dẫn rằng trong cơ sở sản xuất nhiều sản phẩm, thiết kế nhà xưởng, mức lọc không khí, hướng dòng khí và chênh lệch áp suất có thể được sử dụng để giúp ngăn bụi di chuyển từ phòng này sang phòng khác.

HVAC vì vậy có thể vừa là một lớp bảo vệ vừa trở thành đường truyền nếu thiết kế không phù hợp. Ví dụ, nếu không khí có chứa bụi của sản phẩm A được hồi lưu và đưa vào khu vực khác mà không có biện pháp xử lý thích hợp, hệ thống không khí có thể góp phần tạo ra nhiễm chéo.

Một đường truyền khác là con người. Nhân viên vừa làm việc trong phòng A có thể mang bụi sản phẩm trên quần áo, giày, găng tay hoặc dụng cụ cá nhân. Nếu sau đó người này đi sang khu sản xuất B mà không thực hiện quy trình chuyển khu phù hợp, vật liệu bám trên người có thể được đưa theo. Đó là lý do luồng nhân sự, thay trang phục và phân khu trong nhà máy dược phẩm không nên được xem như các thủ tục hình thức.

Thiết bị dùng chung là một nguồn đặc biệt đáng chú ý. Máy trộn, máy tạo hạt, máy dập viên, máy đóng nang, đường ống, thùng chứa hoặc dụng cụ lấy mẫu có thể được sử dụng cho nhiều sản phẩm. Nếu quá trình vệ sinh không đủ khả năng loại bỏ dư lượng tới mức được chấp nhận, sản phẩm tiếp theo có thể bị nhiễm. FDA cũng nhấn mạnh rằng khi các API (Active Pharmaceutical Ingredient - hoạt chất dược phẩm) hoặc sản phẩm trung gian khác nhau được sản xuất trên cùng thiết bị, thẩm định vệ sinh phải phản ánh mô hình sử dụng thực tế của thiết bị và xem xét các yếu tố như độ hòa tan, khả năng làm sạch, hoạt lực, độc tính và độ ổn định của chất cần loại bỏ.

Một đường khác là dụng cụ và thiết bị di động. Xe đẩy, thùng chứa, xẻng, muỗng lấy mẫu, máy hút bụi hoặc các dụng cụ nhỏ có thể trở thành phương tiện mang sản phẩm từ khu vực này sang khu vực khác nếu chúng không được quản lý phù hợp.

Nhiễm chéo cũng có thể xảy ra thông qua nguyên liệu và bao bì. Một bao nguyên liệu có bụi bám bên ngoài nếu được đưa trực tiếp vào khu sạch hơn có thể mang chất nhiễm từ kho hoặc khu cân vào quá trình tiếp theo. Đó là lý do nhiều nhà máy tổ chức quy trình làm sạch bao bì ngoài, chuyển vật liệu qua phòng đệm vật liệu hoặc hộp chuyển đồ trước khi đưa vào vùng kiểm soát cao hơn.

Một nguồn khác thường bị đánh giá thấp là chất thải. Nếu bao bì đã sử dụng, sản phẩm loại bỏ hoặc vật liệu chứa bụi đi ngược qua tuyến vận chuyển nguyên liệu sạch, dòng chất thải có thể trở thành nguồn phát tán nhiễm. Vì vậy, một thiết kế tốt không chỉ nhìn vào “luồng sản phẩm đi vào” mà còn phải nhìn vào luồng chất thải đi ra.

Ví dụ thực tế về nhiễm bẩn và nhiễm chéo trong sản xuất dược phẩm

Một số ví dụ thực tế giúp sự khác biệt giữa hai khái niệm trở nên rõ ràng hơn.

Tình huống 1: Vi khuẩn từ tay người vận hành vào sản phẩm. Đây là nhiễm bẩn. Nguồn nhiễm là con người, không phải một sản phẩm khác. Nếu sản phẩm yêu cầu kiểm soát vi sinh nghiêm ngặt, sự kiện này có thể ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng và an toàn sản phẩm.

Tình huống 2: Bụi bên ngoài lọt vào phòng khi cửa mở. Đây cũng là nhiễm bẩn. Vấn đề có thể liên quan tới phân khu, phòng đệm, chênh lệch áp suất, cách vận hành cửa hoặc chất lượng hệ thống HVAC.

Tình huống 3: Dầu bôi trơn từ máy rò vào nguyên liệu. Đây là nhiễm hóa học. Biện pháp phòng ngừa có thể liên quan tới thiết kế máy, lựa chọn chất bôi trơn phù hợp, bảo dưỡng dự phòng và kiểm tra tình trạng thiết bị.

Tình huống 4: Hoạt chất A còn trên máy sau vệ sinh rồi đi vào thuốc B. Đây là một ví dụ điển hình của nhiễm chéo thông qua sự mang theo dư lượng. Vấn đề phải được xem xét từ quy trình vệ sinh, thiết kế máy, các vị trí khó tiếp cận, phương pháp lấy mẫu, giới hạn dư lượng và thẩm định vệ sinh.

Tình huống 5: Bụi thuốc A lan từ phòng cân sang phòng sản xuất thuốc B. Đây là nhiễm chéo qua không khí. Nguyên nhân có thể liên quan tới thu bụi tại nguồn, chênh áp, cửa, phòng đệm, hệ thống hồi khí hoặc hành vi vận hành.

Tình huống 6: Nhân viên sản xuất A sang phòng B với cùng bộ quần áo. Nếu bụi sản phẩm A bám trên trang phục rồi truyền sang sản phẩm B, đây là nhiễm chéo do con người đóng vai trò phương tiện vận chuyển.

Tình huống 7: Chất tẩy rửa còn trên máy rồi đi vào mẻ tiếp theo. Đây là nhiễm bẩn do Cleaning Agent Residue (dư lượng chất vệ sinh). Nó không nhất thiết là nhiễm chéo từ một sản phẩm khác, nhưng vẫn phải được kiểm soát vì có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. WHO nêu rõ mục tiêu của thẩm định vệ sinh là chứng minh thiết bị được làm sạch nhất quán khỏi dư lượng sản phẩm, chất tẩy rửa và dư lượng vi sinh xuống mức chấp nhận được nhằm ngăn nhiễm bẩn và nhiễm chéo.

Tình huống 8: Bao nguyên liệu được đưa từ kho trực tiếp vào vùng sạch mà không xử lý bề mặt ngoài. Bề mặt bao có thể mang bụi hoặc vi sinh từ môi trường bên ngoài. Đây trước tiên là một nguy cơ nhiễm bẩn. Nếu bề mặt đó còn mang nguyên liệu hoặc sản phẩm khác và chất này đi vào quá trình hiện tại, nguy cơ có thể trở thành nhiễm chéo.

Những tình huống trên cho thấy hai khái niệm có thể chồng lấn trong thực tế. Vì vậy, khi điều tra một sự kiện, doanh nghiệp không nên quá tập trung vào việc “đặt tên” mà phải tìm đúng nguồn - đường truyền - sản phẩm bị ảnh hưởng.

Đặc biệt, mức nguy hiểm của nhiễm chéo phụ thuộc rất lớn vào đặc tính chất gây nhiễm. Một miligam của chất tương đối ít hoạt lực và một miligam của HPAPI (Highly Potent Active Pharmaceutical Ingredient - hoạt chất dược phẩm có hoạt lực cao) không tạo ra cùng một mức rủi ro. Tương tự, các chất có khả năng gây mẫn cảm mạnh, một số hormone, chất độc tế bào hoặc hoạt chất mạnh có thể cần biện pháp ngăn giữ chất nhiễm nghiêm ngặt hơn.

EU GMP lưu ý mức độ nghiêm trọng của nhiễm chéo thay đổi theo bản chất chất gây nhiễm và sản phẩm bị nhiễm; một số chất gây mẫn cảm cao, chế phẩm sinh học chứa sinh vật sống, hormone, chất độc tế bào và các vật liệu có hoạt tính mạnh thuộc nhóm cần đặc biệt chú ý.

Vì sao nhiễm chéo đặc biệt nguy hiểm trong sản xuất dược phẩm?

Trong nhiều ngành công nghiệp, nhiễm bẩn có thể dẫn tới sản phẩm lỗi hoặc giảm chất lượng. Trong dược phẩm, hậu quả có thể liên quan trực tiếp đến sức khỏe người sử dụng. Giả sử viên thuốc B được sản xuất với hàm lượng chính xác theo công thức, nhưng trong đó lại xuất hiện một lượng hoạt chất A không được khai báo. Người bệnh sử dụng thuốc B không biết rằng mình đồng thời tiếp xúc với A. Nếu A có tác dụng dược lý mạnh, người bệnh có thể nhận thêm một tác dụng mà bác sĩ không dự tính. Nếu người bệnh dị ứng hoặc nhạy cảm với A, một lượng nhỏ cũng có thể trở thành vấn đề.

Xem thêm: Nhiễm bẩn bề mặt trong phòng sạch

Đây là lý do GMP không chấp nhận tư duy: “Chỉ một chút thôi nên chắc không sao.” Giới hạn chấp nhận phải dựa trên cơ sở khoa học và đánh giá rủi ro. WHO cho biết một mục tiêu chính của GMP là giảm các rủi ro vốn có trong sản xuất dược phẩm, trong đó nhiễm chéo và Mix-up (nhầm lẫn sản phẩm hoặc nguyên liệu) là những nhóm rủi ro quan trọng.

Cơ sở sản xuất nhiều sản phẩm thường dùng chung phòng, HVAC, nhân sự hoặc thiết bị. Đánh giá cần xác định chất có độc tính cao, liều điều trị nhỏ, sản phẩm khó làm sạch, vị trí giữ dư lượng và khả năng phát tán bụi. Đồng thời, cần xác định lượng dư tối đa có thể chấp nhận nếu sản phẩm trước đi vào sản phẩm sau, thay vì dùng một mức chung cho mọi chất.

Đây là nơi khái niệm HBEL (Health-Based Exposure Limit - giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe) trở nên quan trọng. EMA hướng dẫn sử dụng giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe để hỗ trợ đánh giá nguy cơ nhiễm chéo khi các sản phẩm thuốc khác nhau được sản xuất trong cơ sở dùng chung. Cách tiếp cận này dựa trên dữ liệu dược lý và độc tính của từng hoạt chất thay vì áp dụng một giới hạn chung giống nhau cho tất cả các chất.

Một thuật ngữ thường gặp trong bối cảnh này là PDE (Permitted Daily Exposure - mức phơi nhiễm hằng ngày cho phép). Đánh giá vệ sinh cần chuyển từ quan sát thiết bị có sạch bằng mắt hay không sang xác định lượng dư có thể truyền từ sản phẩm A sang B và nguy cơ sức khỏe tương ứng. Một bề mặt nhìn sạch vẫn có thể chứa lượng hoạt chất rất nhỏ. Giới hạn dư lượng và phương pháp phân tích vì vậy phải được xác lập bằng dữ liệu phù hợp, đủ khả năng đánh giá mức chấp nhận của từng trường hợp.

Nhiễm chéo vì vậy không chỉ là vấn đề của bộ phận vệ sinh hay phòng sạch. Nó liên quan tới Quality Risk Management (quản lý rủi ro chất lượng), dược lý, độc tính, thiết kế công trình, HVAC, thiết bị, sản xuất, vệ sinh và kiểm nghiệm.

Làm thế nào để kiểm soát nhiễm bẩn trong phòng sạch?

Kiểm soát nhiễm bẩn cần nhiều lớp phối hợp. Với nguy cơ từ môi trường bên ngoài, kiến trúc công trình và HVAC phải hạn chế sự xâm nhập của không khí chưa được xử lý phù hợp. WHO lưu ý đây có thể là nguồn gây nhiễm vào khu vực sản xuất; yêu cầu bao che, lọc khí và tổ chức dòng khí cần được xác định theo mục đích sử dụng.

Chênh lệch áp suất và hướng dòng khí cần được xác định theo mục tiêu bảo vệ sản phẩm, người vận hành và môi trường. Nếu khu vực cần tránh nhiễm từ bên ngoài, hướng khí phải hạn chế chất nhiễm đi vào; nếu quá trình phát sinh bụi hoạt chất nguy hiểm, ưu tiên có thể là giữ bụi không thoát ra ngoài. Không thể áp dụng một nguyên tắc áp suất dương cao cho mọi phòng sạch. WHO nhấn mạnh việc đánh giá theo sản phẩm, phương pháp xử lý và mức bảo vệ cần thiết.

Một lớp khác là kiểm soát con người. Trang phục phòng sạch giúp giảm phát tán hạt từ người vận hành. Quy trình thay đồ, vệ sinh tay, sử dụng găng tay và kiểm soát hành vi giúp giảm thêm nguy cơ. Tuy nhiên, trang phục không biến con người thành một nguồn hoàn toàn sạch. Số lượng nhân viên, cách di chuyển và thời gian ở trong phòng vẫn có thể ảnh hưởng tới mức phát sinh hạt.

Luồng vật liệu cần gắn với quy trình làm sạch, khử nhiễm và chuyển khu. Hộp chuyển đồ, phòng đệm, buồng thổi khí hoặc khóa liên động không thể thay thế các bước xử lý vật liệu và kiểm soát trang phục. Việc lựa chọn thiết bị phải phù hợp với nguồn nhiễm, quan hệ áp suất và cách vận hành của từng khu vực. Hiệu quả chỉ đạt được khi thiết bị nằm trong hệ thống kiểm soát nhiễm tổng thể.

Làm thế nào để ngăn ngừa nhiễm chéo trong nhà máy dược phẩm?

Kiểm soát nhiễm chéo bắt đầu từ tư duy đơn giản: Không để chất của sản phẩm A có cơ hội đi tới sản phẩm B.

Biện pháp mạnh nhất có thể là Segregation (phân tách). Hai hoạt động có nguy cơ cao có thể được thực hiện trong các khu vực khác nhau, với luồng người, vật liệu hoặc HVAC được kiểm soát riêng.

Trong một số trường hợp, cần xem xét Dedicated Facility (cơ sở hoặc khu vực chuyên dụng) hoặc thiết bị chuyên dụng. Tuy nhiên, quyết định dùng cơ sở chuyên dụng hiện đại không nên chỉ dựa trên tên nhóm sản phẩm mà cần gắn với đánh giá rủi ro, độc tính và yêu cầu pháp lý áp dụng.

Một lựa chọn khác là Campaign Production (sản xuất theo chiến dịch). Thay vì liên tục đổi từ sản phẩm A sang B rồi quay lại A, nhà máy sản xuất nhiều mẻ của A liên tiếp, sau đó thực hiện vệ sinh và chuyển sang chiến dịch B. Phương pháp này giảm số lần Changeover (chuyển đổi sản phẩm) nhưng không loại bỏ yêu cầu phải kiểm soát dư lượng khi kết thúc chiến dịch.

Closed System (hệ thống kín) cũng là một biện pháp mạnh. Nếu sản phẩm được giữ bên trong hệ thống kín trong quá trình chuyển, trộn hoặc xử lý, lượng bụi thoát ra môi trường và cơ hội sản phẩm khác đi vào hệ thống đều giảm. EU GMP liệt kê nhiều biện pháp phòng ngừa nhiễm chéo như sản xuất trong khu vực phân tách hoặc theo chiến dịch kết hợp làm sạch thích hợp, sử dụng phòng đệm và hút khí phù hợp, hạn chế rủi ro từ không khí hồi lưu, sử dụng quần áo bảo hộ phù hợp, áp dụng quy trình làm sạch có hiệu quả đã biết và sử dụng hệ thống sản xuất kín.

Một lớp cực kỳ quan trọng là thẩm định vệ sinh. Làm sạch không chỉ là lau rửa thiết bị sau khi sản xuất. Validation (thẩm định) phải cung cấp bằng chứng rằng quy trình đã định có khả năng lặp lại việc loại bỏ dư lượng xuống mức chấp nhận được. Ví dụ, quy trình có thể quy định loại chất tẩy rửa, nồng độ, nhiệt độ, thời gian, trình tự rửa, lượng nước, phương pháp làm khô và cách kiểm tra. Sau đó, doanh nghiệp cần xác định vị trí lấy mẫu, đặc biệt tại những nơi được xem là khó làm sạch hoặc có nguy cơ giữ dư lượng.

Một số phương pháp thường gặp gồm Swab Sampling (lấy mẫu bằng que lau bề mặt) và Rinse Sampling (lấy mẫu dịch rửa). Thẩm định vệ sinh trong nhà máy nhiều sản phẩm cần gắn với mức độ rủi ro của chất. WHO nêu rõ đây là hoạt động đặc biệt quan trọng đối với Multiproduct Facilities (cơ sở sản xuất nhiều sản phẩm).

HVAC cũng cần được xem xét riêng dưới góc độ nhiễm chéo. Nếu quá trình tạo bụi, cách bố trí cấp khí, hồi khí và hút khí phải hạn chế bụi lan sang khu khác. Trong một số ứng dụng, khí có nguy cơ mang chất độc hại không nên được hồi lưu nếu không có giải pháp kiểm soát phù hợp. Local Exhaust (hút cục bộ tại nguồn) có thể hiệu quả hơn việc cố làm sạch toàn bộ căn phòng sau khi bụi đã phát tán.

Luồng nhân viên và vật liệu cũng cần được kiểm soát. Ví dụ, nếu người vận hành vừa rời khu xử lý sản phẩm A có khả năng phát bụi mạnh, họ không nên đơn giản bước vào khu B chỉ vì cả hai phòng đều có cùng cấp sạch. Nhiễm chéo không quan tâm hai phòng có cùng cấp độ sạch ISO hay không. Nó quan tâm chất A có đi được sang B hay không. Đó là một khác biệt rất quan trọng giữa tư duy “đạt cấp phòng sạch” và tư duy “kiểm soát nhiễm chéo”.

Bảng so sánh nhiễm bẩn và nhiễm chéo

Có thể tóm tắt hai khái niệm qua bảng sau:

Có thể phân biệt hai khái niệm bằng cách xác định chất gì không nên có tại vị trí đang xét, sau đó truy tìm xem chất đó có đến từ một sản phẩm hoặc nguyên liệu khác hay không. Câu hỏi thứ nhất nhận diện nhiễm bẩn; câu hỏi thứ hai giúp xác định trường hợp nhiễm chéo.

Hai khái niệm cũng không nên được đánh giá chỉ dựa trên độ sạch của căn phòng. Một phòng đạt cấp độ sạch ISO cao vẫn có thể xảy ra nhiễm chéo nếu máy dùng chung không được làm sạch đúng. Ngược lại, một phòng có hệ thống HEPA tốt vẫn có thể gặp vấn đề nếu người vận hành mang bụi sản phẩm từ khu này sang khu khác. Chính vì vậy, GMP tiếp cận kiểm soát nhiễm bẩn bằng nhiều lớp: công trình → HVAC → áp suất → luồng người → luồng vật liệu → thiết bị → vệ sinh → quy trình → giám sát → đào tạo → quản lý rủi ro.

Xem thêm: Kiểm soát ô nhiễm vi sinh vật trong môi trường phòng sạch

Câu hỏi thường gặp về nhiễm bẩn và nhiễm chéo

• Nhiễm bẩn và nhiễm chéo khác nhau thế nào?

Khác biệt chính nằm ở nguồn gây nhiễm. Nhiễm bẩn có thể đến từ bất kỳ nguồn không mong muốn nào như bụi, người, vi sinh vật, máy móc hoặc hóa chất. Nhiễm chéo là trường hợp cụ thể trong đó chất gây nhiễm bắt nguồn từ nguyên liệu hoặc sản phẩm khác. Vì vậy, mọi nhiễm chéo đều là nhiễm bẩn nhưng không phải mọi nhiễm bẩn đều là nhiễm chéo.

• Nhiễm vi sinh có phải là nhiễm chéo không?

Không phải lúc nào cũng vậy. Nếu vi khuẩn từ da người vận hành đi vào sản phẩm, đó là nhiễm vi sinh. Nếu một nguồn vi sinh từ nguyên liệu hoặc quá trình này truyền sang sản phẩm khác, sự kiện có thể đồng thời được xem xét dưới góc độ nhiễm chéo. Cần xác định nguồn và đường truyền trước khi kết luận.

• HVAC có thể gây nhiễm chéo không?

Có thể, nếu hệ thống được thiết kế hoặc vận hành không phù hợp. Bụi sản phẩm có thể phát tán qua luồng khí hoặc không khí hồi lưu. Vì thế thiết kế HVAC phải xem xét nguồn bụi, hướng khí, hệ thống hút, lọc và chênah lệch áp suất. WHO nhấn mạnh rằng thiết kế công trình và HVAC phải phối hợp nhằm kiểm soát nhiễm bẩn và nhiễm chéo.

• Lọc HEPA có ngăn được nhiễm chéo không?

HEPA có thể là một lớp quan trọng trong kiểm soát hạt nhưng không thể một mình loại bỏ mọi nguy cơ nhiễm chéo. Nhiễm chéo còn có thể xảy ra qua bề mặt máy, người, dụng cụ, nguyên liệu, quần áo và quy trình vệ sinh. Do đó, HEPA phải được kết hợp với ngăn giữ chất nhiễm, áp suất, phân khu, thẩm định vệ sinh và kiểm soát luồng người/vật liệu.

• Thẩm định vệ sinh là gì?

Thẩm định vệ sinh là hoạt động cung cấp bằng chứng bằng tài liệu rằng một quy trình làm sạch đã được phê duyệt có khả năng loại bỏ nhất quán dư lượng sản phẩm, chất tẩy rửa và các chất nhiễm liên quan xuống mức chấp nhận được. Đây là một công cụ quan trọng để phòng ngừa sự mang theo dư lượng và nhiễm chéo, đặc biệt trong cơ sở sản xuất nhiều sản phẩm.

Kết luận: kiểm soát nhiễm phải bắt đầu từ nguồn và đường truyền

Nhiễm bẩn là khái niệm rộng, còn nhiễm chéo là trường hợp chất gây nhiễm bắt nguồn từ nguyên liệu hoặc sản phẩm khác. Việc phân biệt giúp xác định đúng nguồn và đường truyền, từ đó lựa chọn biện pháp phù hợp thay vì chỉ đặt mục tiêu đạt một cấp độ sạch.

Thiết kế kiểm soát cần xem xét nguồn phát sinh, hướng khí, luồng người và vật liệu, thiết bị dùng chung và vị trí giữ dư lượng. Các lớp phân khu, HVAC, lọc khí, chênh áp, chuyển vật liệu, ngăn giữ chất nhiễm, vệ sinh, giám sát và quản lý rủi ro phải phối hợp để giảm khả năng chất nhiễm tiếp cận sản phẩm. Một thiết bị đơn lẻ không thể thay thế toàn bộ hệ thống này.

Lựa chọn thiết bị phòng sạch phù hợp với chiến lược kiểm soát nhiễm

Trong các dự án dược phẩm và phòng sạch công nghệ cao, thiết bị cần được lựa chọn dựa trên chức năng thực tế trong chiến lược kiểm soát nhiễm bẩn và nhiễm chéo. Hộp chuyển đồ phải phù hợp với luồng vật liệu; khóa liên động phải phù hợp với logic vận hành cửa; đồng hồ chênh áp phải phù hợp với dải áp suất cần theo dõi; FFU, hộp lọc HEPA và bộ lọc HEPA cần được xem xét trong tổng thể hệ thống không khí thay vì lựa chọn riêng lẻ.

Thiết bị phòng sạch VCR là đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch, với các nhóm sản phẩm như hộp chuyển đồ, buồng thổi khí, FFU, hộp lọc HEPA, bộ lọc HEPA, cửa phòng sạch, khóa liên động, đồng hồ đo chênh lệch áp suất, buồng sạch, RLAF, thiết bị cách ly và các thiết bị liên quan. Trong quá trình thiết kế hoặc nâng cấp phòng sạch, nhà thầu có thể làm việc với Thiết bị phòng sạch VCR để lựa chọn cấu hình thiết bị phù hợp với cấp sạch, luồng người, luồng vật liệu, áp suất, yêu cầu ngăn giữ chất nhiễm và điều kiện kỹ thuật cụ thể của từng dự án.