Kiểm soát độ ẩm trong phòng sạch sản xuất viên nén

Bài viết này của VCR phân tích toàn diện cách kiểm soát độ ẩm trong phòng sạch sản xuất viên nén theo chuẩn GMP, từ yêu cầu kỹ thuật, hệ thống HVAC, đến các lỗi audit thường gặp - giúp doanh nghiệp chuyển từ kiểm soát bị động sang quản lý rủi ro chủ động bằng dữ liệu và hệ thống.

1. Tổng quan về vai trò của độ ẩm trong sản xuất viên nén

Trong sản xuất dược phẩm dạng rắn, đặc biệt là viên nén, độ ẩm phòng sạch không chỉ là một thông số môi trường mà là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng sản phẩm. Khác với các ngành công nghiệp cơ khí hay điện tử, nơi độ ẩm chủ yếu liên quan đến ăn mòn hoặc tĩnh điện, trong sản xuất viên nén, độ ẩm tác động đến cả tính chất cơ học, hóa học và sinh khả dụng của thuốc. Vì vậy, kiểm soát môi trường GMP luôn xem độ ẩm là một trong những thông số cần được quản lý chặt chẽ.

Dây chuyền sản xuất thuốc dạng viên nén

Khái niệm độ ẩm trong phòng sạch thường được hiểu là độ ẩm tương đối (Relative Humidity - RH cleanroom). Đây là tỷ lệ phần trăm giữa lượng hơi nước thực tế trong không khí so với lượng hơi nước tối đa mà không khí có thể giữ tại cùng nhiệt độ. RH không tồn tại độc lập mà phụ thuộc trực tiếp vào nhiệt độ. Khi nhiệt độ thay đổi, khả năng giữ hơi nước của không khí thay đổi, dẫn đến biến động RH nếu hệ thống HVAC không được thiết kế phù hợp. Trong môi trường phòng sạch, RH thường được duy trì trong một khoảng xác định, ví dụ 40-55% tùy theo sản phẩm và công nghệ sản xuất.

Viên nén và tá dược có đặc tính hút ẩm ở các mức độ khác nhau. Nhiều tá dược phổ biến như lactose, tinh bột, cellulose vi tinh thể có khả năng hấp phụ hơi nước từ môi trường. Khi viên nén hút ẩm, cấu trúc liên kết giữa các hạt trong viên có thể thay đổi. Điều này ảnh hưởng trực tiếp đến độ cứng viên, độ rã và độ hòa tan. Ở mức độ ẩm cao, viên có thể mềm hơn, dễ biến dạng hoặc dính chày trong quá trình dập viên. Ngược lại, khi độ ẩm quá thấp, hiện tượng tĩnh điện gia tăng, gây khó khăn trong cân chia và làm giảm độ đồng đều khối lượng.

Mối liên hệ giữa độ ẩm và các chỉ tiêu chất lượng như độ cứng viên, thời gian rã và độ hòa tan là rất rõ ràng. Độ ẩm cao có thể làm giảm lực liên kết nội tại giữa các hạt, dẫn đến giảm độ cứng viên. Điều này kéo theo sự thay đổi thời gian rã và tốc độ hòa tan, từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Với một số công thức đặc biệt, chỉ cần thay đổi RH cleanroom vài phần trăm cũng có thể làm sai lệch kết quả kiểm nghiệm so với hồ sơ đăng ký.

Không chỉ ảnh hưởng đến tính chất cơ học, độ ẩm còn liên quan trực tiếp đến nguy cơ phân hủy dược chất. Nhiều hoạt chất nhạy cảm với nước, đặc biệt là các hợp chất dễ thủy phân. Khi môi trường sản xuất có RH cao trong thời gian dài, hơi nước có thể xâm nhập vào cấu trúc viên, thúc đẩy phản ứng phân hủy. Hệ quả là giảm hàm lượng hoạt chất, thay đổi tạp chất và ảnh hưởng đến độ ổn định dài hạn. Điều này đặc biệt quan trọng khi đánh giá kết quả nghiên cứu độ ổn định (stability study) trong suốt vòng đời sản phẩm.

Chính vì vậy, trong hệ thống kiểm soát môi trường GMP, độ ẩm phòng sạch được xem là một thông số môi trường quan trọng cần được xác định, giám sát và ghi nhận liên tục. Kiểm soát môi trường GMP không chỉ dừng lại ở việc duy trì RH trong một khoảng cố định, mà còn bao gồm phân tích xu hướng, xác định giới hạn cảnh báo (alert limit), giới hạn hành động (action limit) và đánh giá rủi ro khi vượt ngưỡng.

Tóm lại, độ ẩm phòng sạch không phải là yếu tố phụ trợ trong sản xuất viên nén. Nó là một thành phần cốt lõi của hệ thống kiểm soát chất lượng. Việc hiểu đúng khái niệm RH cleanroom, đặc tính viên nén hút ẩm và mối liên hệ giữa độ ẩm - độ ổn định dược chất - kiểm soát môi trường GMP sẽ giúp doanh nghiệp xây dựng nền tảng vững chắc cho toàn bộ chuỗi đảm bảo chất lượng.

2. Ảnh hưởng của độ ẩm đến từng công đoạn sản xuất viên nén

Trong sản xuất viên nén, độ ẩm phòng sạch không chỉ ảnh hưởng đến thành phẩm cuối cùng mà tác động xuyên suốt toàn bộ quy trình, từ cân nguyên liệu đến bao phim. Mỗi công đoạn đều có mức độ nhạy cảm khác nhau với RH cleanroom, và nếu không kiểm soát tốt, sai lệch nhỏ có thể dẫn đến sai hỏng lớn về chất lượng.

Độ ẩm trong khu cân nguyên liệu

Khu cân là điểm khởi đầu của quá trình sản xuất. Tại đây, nguyên liệu thô thường ở dạng bột mịn với diện tích bề mặt lớn, rất dễ hấp thụ hơi nước từ môi trường. Nếu độ ẩm phòng sạch cao, nguyên liệu có thể vón cục, thay đổi khả năng chảy và gây sai lệch khối lượng cân.

Với các hoạt chất nhạy ẩm, RH cao còn có thể kích hoạt phản ứng phân hủy ngay từ giai đoạn đầu. Ngược lại, nếu RH quá thấp, bột dễ tích điện, bám dính vào thành thùng hoặc phễu cân, gây thất thoát và giảm độ chính xác.

Do đó, kiểm soát môi trường GMP tại khu cân thường yêu cầu RH ổn định và ít dao động, đặc biệt khi xử lý nguyên liệu có tính hút ẩm mạnh.

Ảnh hưởng đến quá trình trộn và tạo hạt

Trong giai đoạn trộn khô, độ ẩm môi trường có thể ảnh hưởng đến sự phân tán đồng đều của hoạt chất và tá dược. Nếu bột hút ẩm không đồng đều, khả năng trộn có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến nguy cơ sai lệch hàm lượng giữa các lô.

Với tạo hạt ướt, độ ẩm môi trường càng trở nên quan trọng. Mặc dù quá trình này có bổ sung dung môi, nhưng RH cao có thể làm tăng độ ẩm tổng thể của khối hạt, kéo dài thời gian sấy và gây khó khăn trong kiểm soát độ ẩm cuối cùng. Trong tạo hạt khô, RH cao có thể làm bột mềm hơn, ảnh hưởng đến khả năng nén và độ bền hạt.

Nếu RH không được kiểm soát, độ ẩm của hạt sau tạo hạt có thể dao động lớn, ảnh hưởng trực tiếp đến giai đoạn dập viên sau đó.

Độ ẩm trong quá trình sấy

Sấy là bước then chốt để đưa độ ẩm hạt về mức tối ưu trước khi dập viên. Tuy nhiên, nếu độ ẩm môi trường phòng sạch cao, hiệu quả sấy có thể giảm do chênh lệch áp suất hơi nước giữa hạt và môi trường thấp.

Điều này dẫn đến hai rủi ro:

• Thứ nhất, thời gian sấy kéo dài, tăng tiêu hao năng lượng.
• Thứ hai, hạt sau sấy có thể tái hấp thụ ẩm nếu chuyển sang khu vực có RH cao.

Do đó, việc kiểm soát RH cleanroom tại khu sấy và khu chuyển tiếp là yếu tố quyết định để đảm bảo độ ẩm hạt ổn định trước khi dập viên.

Ảnh hưởng khi dập viên (sticking, picking, lamination)

Dập viên là công đoạn nhạy cảm nhất với độ ẩm. Khi RH quá cao, hiện tượng sticking (dính chày) và picking (bề mặt viên bị kéo rách) dễ xảy ra. Nguyên nhân là bề mặt hạt ẩm hơn, làm tăng lực bám dính giữa bột và chày dập. Điều này không chỉ ảnh hưởng đến thẩm mỹ viên mà còn gây gián đoạn sản xuất.

Lamination (tách lớp viên) cũng có thể xảy ra khi độ ẩm không phù hợp. Nếu hạt quá khô, liên kết giữa các lớp không đủ mạnh; nếu quá ẩm, cấu trúc bên trong viên mất ổn định.

Độ ẩm phù hợp khi dập viên thường nằm trong khoảng được xác định thông qua phát triển công thức và thẩm định quy trình. Tuy nhiên, nhiều nhà máy duy trì RH phòng dập viên trong khoảng 40-55% tùy tính chất sản phẩm.

Độ ẩm trong khu bao phim

Bao phim yêu cầu kiểm soát độ ẩm rất chặt chẽ. Nếu RH cao, quá trình bay hơi dung môi chậm lại, làm kéo dài thời gian sấy và tăng nguy cơ dính viên. Nếu RH thấp quá mức, lớp bao có thể khô quá nhanh, dẫn đến nứt hoặc bong tróc.

Độ ẩm môi trường cũng ảnh hưởng đến độ bóng, độ đồng đều và tính ổn định của lớp bao.

Với viên bao phim chức năng, sai lệch RH có thể ảnh hưởng đến khả năng giải phóng thuốc theo kiểm soát.

Tác động đến chất lượng thành phẩm

Tổng hợp lại, độ ẩm phòng sạch ảnh hưởng đến:

• Độ cứng viên
• Thời gian rã
• Độ hòa tan
• Độ ổn định hóa học
• Tỷ lệ sai hỏng trong sản xuất

Nếu không kiểm soát tốt RH cleanroom, sản phẩm có thể đạt tiêu chuẩn ngay sau sản xuất nhưng không đạt trong nghiên cứu độ ổn định dài hạn.

Kiểm nghiệm thuốc viên nén

3. Yêu cầu kiểm soát độ ẩm theo tiêu chuẩn GMP quốc tế

Kiểm soát độ ẩm trong phòng sạch sản xuất viên nén không chỉ là yêu cầu kỹ thuật nội bộ mà là yêu cầu bắt buộc theo các hệ thống GMP quốc tế. Các cơ quan quản lý không luôn quy định một con số RH cụ thể cho mọi nhà máy, nhưng họ yêu cầu doanh nghiệp phải xác định, kiểm soát và chứng minh rằng điều kiện môi trường - bao gồm độ ẩm - không ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.

Yêu cầu của World Health Organization GMP

Theo hướng dẫn GMP của World Health Organization, khu vực sản xuất phải được kiểm soát môi trường phù hợp với bản chất sản phẩm và quy trình. Điều này bao gồm nhiệt độ, độ ẩm và thông gió.

WHO GMP không quy định một mức RH cố định cho tất cả sản phẩm, nhưng nhấn mạnh rằng:

• Điều kiện môi trường phải được xác định trong hồ sơ sản phẩm.
• Các thông số quan trọng phải được giám sát và ghi nhận.
• Phải có biện pháp kiểm soát khi vượt giới hạn.

Trong sản xuất viên nén, nếu sản phẩm hoặc tá dược nhạy ẩm, doanh nghiệp phải chứng minh rằng hệ thống humidity control pharmaceutical GMP đủ năng lực duy trì RH trong giới hạn đã xác định. Điều này đồng nghĩa với việc phải có dữ liệu giám sát liên tục, phân tích xu hướng và đánh giá rủi ro.

Yêu cầu của European Medicines Agency - EU GMP

EU GMP, đặc biệt trong các phần liên quan đến cơ sở vật chất và kiểm soát môi trường, yêu cầu điều kiện sản xuất phải phù hợp với tính chất sản phẩm và phải được thẩm định.

Annex 15 của EU GMP yêu cầu hệ thống HVAC và các thông số môi trường quan trọng phải được qualification (IQ/OQ/PQ). Nếu độ ẩm được xác định là thông số ảnh hưởng đến chất lượng viên nén, thì RH cleanroom phải được:

• Xác định là critical parameter nếu có rủi ro.
• Thiết lập alert limit và action limit.
• Theo dõi và lưu trữ dữ liệu.

Trong audit EU GMP, câu hỏi thường không phải là “RH bao nhiêu?” mà là “Anh dựa vào đâu để xác định RH này là phù hợp?” và “Anh có bằng chứng dữ liệu để chứng minh hệ thống kiểm soát ổn định không?”

Do đó, environmental control tablet manufacturing phải dựa trên dữ liệu phát triển sản phẩm và đánh giá rủi ro, chứ không phải dựa trên kinh nghiệm chung chung.

Yêu cầu của U.S. Food and Drug Administration - 21 CFR

FDA trong 21 CFR Part 211 yêu cầu cơ sở sản xuất phải có hệ thống kiểm soát môi trường phù hợp để ngăn ngừa nhiễm bẩn và suy giảm chất lượng sản phẩm.

Dù không luôn quy định con số RH cụ thể, FDA yêu cầu:

• Điều kiện môi trường phải được kiểm soát khi cần thiết.
• Phải có hệ thống giám sát và ghi nhận.
• Dữ liệu phải tuân thủ nguyên tắc Data Integrity.

Trong các đợt thanh tra, FDA thường xem xét:

• Hồ sơ giám sát RH.
• Phân tích xu hướng độ ẩm.
• CAPA khi vượt giới hạn.
• Liên kết giữa độ ẩm và chất lượng lô sản xuất.

Nếu độ ẩm phòng sạch vượt giới hạn mà không có đánh giá ảnh hưởng đến sản phẩm, đây có thể bị xem là thiếu kiểm soát môi trường GMP.

Mối liên hệ giữa độ ẩm và Stability Study

Độ ẩm môi trường sản xuất có liên quan trực tiếp đến độ ổn định của viên nén trong suốt vòng đời sản phẩm. Nếu viên đã hấp thụ ẩm trong quá trình sản xuất, kết quả stability study có thể bị ảnh hưởng.

Trong hồ sơ đăng ký thuốc, điều kiện bảo quản và dữ liệu ổn định phải phản ánh chất lượng sản phẩm thực tế. Nếu điều kiện sản xuất không được kiểm soát tốt, lô sản xuất có thể bắt đầu nghiên cứu ổn định với hàm lượng đã suy giảm nhẹ hoặc cấu trúc đã thay đổi.

Vì vậy, kiểm soát độ ẩm không chỉ là yêu cầu của GMP mà còn là nền tảng để đảm bảo dữ liệu ổn định có giá trị pháp lý và khoa học.

Vai trò của Environmental Monitoring System

Environmental Monitoring System (EMS) là công cụ giúp doanh nghiệp thực hiện humidity control pharmaceutical GMP một cách hệ thống.

EMS cho phép:

• Giám sát RH theo thời gian thực.
• Ghi nhận dữ liệu liên tục.
• Thiết lập cảnh báo khi vượt giới hạn.
• Lưu trữ dữ liệu phục vụ audit.

Một hệ thống environmental control tablet manufacturing hiện đại thường tích hợp EMS với BMS để quản lý cả nhiệt độ, độ ẩm và chênh áp.

Tóm lại, các tiêu chuẩn GMP quốc tế không yêu cầu một con số RH cố định cho mọi nhà máy, nhưng yêu cầu doanh nghiệp phải xác định, kiểm soát và chứng minh bằng dữ liệu rằng độ ẩm phòng sạch không gây rủi ro cho sản phẩm. Kiểm soát độ ẩm vì vậy không chỉ là yêu cầu kỹ thuật, mà là nghĩa vụ tuân thủ và trách nhiệm chất lượng.

4. Mức độ ẩm khuyến nghị cho từng khu vực sản xuất viên nén

Không có một giá trị RH duy nhất áp dụng cho mọi nhà máy sản xuất viên nén. Mức độ ẩm phòng sạch phải được xác định dựa trên đặc tính dược chất, tá dược, công nghệ sản xuất và kết quả nghiên cứu phát triển. Tuy nhiên, thực tiễn sản xuất dược phẩm cho thấy có những khoảng RH cleanroom thường được áp dụng làm cơ sở thiết kế và thẩm định hệ thống HVAC.

Việc xác định đúng mức RH cho từng khu vực giúp giảm rủi ro chất lượng, tối ưu hiệu suất sản xuất và hạn chế sai hỏng.

RH khu cân và pha chế

Khu cân nguyên liệu là nơi tiếp xúc trực tiếp với bột mịn có diện tích bề mặt lớn, rất nhạy cảm với độ ẩm môi trường. Thông thường, RH tại khu cân và pha chế được duy trì trong khoảng 40-55%, tùy theo tính hút ẩm của nguyên liệu.

Với hoạt chất nhạy ẩm hoặc tá dược dễ vón cục, RH có thể được kiểm soát ở mức thấp hơn, ví dụ 35-45%. Nếu RH quá cao, bột dễ hút ẩm, vón cục và thay đổi khả năng chảy. Nếu RH quá thấp, tĩnh điện tăng, gây khó khăn trong cân chính xác và tăng thất thoát nguyên liệu.

RH khu tạo hạt

Trong tạo hạt ướt, môi trường đã có sự hiện diện của dung môi, nên RH môi trường cần được kiểm soát để tránh làm tăng tổng độ ẩm của khối hạt ngoài mong muốn. Mức RH phổ biến thường duy trì ở khoảng 40-55%.

Trong tạo hạt khô, RH thấp hơn có thể được ưu tiên để giảm nguy cơ hút ẩm ngoài ý muốn. Nếu RH cao, hạt có thể giữ ẩm quá mức, dẫn đến kéo dài thời gian sấy và khó kiểm soát độ ẩm cuối cùng.

Kiểm soát RH ổn định trong khu tạo hạt giúp đảm bảo tính lặp lại của quy trình và giảm biến động giữa các lô.

RH khu dập viên

Khu dập viên là công đoạn nhạy cảm nhất với độ ẩm. Mức RH thường được duy trì trong khoảng 40-50%, tùy thuộc vào công thức.

Nếu RH vượt ngưỡng tối ưu, hiện tượng sticking (dính chày) và picking (bề mặt viên bị kéo rách) có thể xảy ra. Viên nén hút ẩm làm thay đổi cấu trúc liên kết giữa các hạt, dẫn đến giảm độ cứng và tăng tỷ lệ sai hỏng.

Nếu RH quá thấp, bột có thể quá khô, làm tăng nguy cơ lamination (tách lớp) hoặc gây tĩnh điện, ảnh hưởng đến độ đồng đều khối lượng.

Do đó, RH khu dập viên thường được xác định thông qua phát triển công thức và thẩm định quy trình (Process Validation).

RH khu bao phim

Quá trình bao phim phụ thuộc vào tốc độ bay hơi dung môi và điều kiện môi trường. RH khu bao phim thường được duy trì ở mức 40-55% để đảm bảo sự cân bằng giữa bay hơi và độ ẩm môi trường.

Nếu RH quá cao, lớp bao khô chậm, dễ dính viên hoặc kéo dài thời gian sấy. Nếu RH quá thấp, lớp bao có thể khô quá nhanh, gây nứt hoặc bong tróc.

Với các viên bao chức năng, RH ổn định là điều kiện quan trọng để đảm bảo đặc tính giải phóng thuốc.

RH kho nguyên liệu và thành phẩm

Kho nguyên liệu và kho thành phẩm cũng cần kiểm soát độ ẩm chặt chẽ. Mức RH phổ biến thường là 40-60%, tùy điều kiện bảo quản được phê duyệt trong hồ sơ đăng ký sản phẩm.

Nếu RH kho cao hơn giới hạn thiết kế, nguyên liệu và viên thành phẩm có thể hút ẩm trong quá trình lưu trữ, làm thay đổi độ cứng, độ rã và hàm lượng hoạt chất.

Đặc biệt với sản phẩm xuất khẩu, điều kiện bảo quản phải phù hợp với dữ liệu stability study đã đăng ký.

5. Hệ thống HVAC và công nghệ kiểm soát độ ẩm phòng sạch

Trong sản xuất viên nén, kiểm soát độ ẩm phòng sạch không thể tách rời hệ thống HVAC. Nếu RH cleanroom là thông số cần duy trì ổn định, thì HVAC chính là công cụ kỹ thuật thực hiện điều đó. Thiết kế đúng ngay từ đầu giúp đảm bảo môi trường ổn định, giảm tiêu hao năng lượng và hạn chế rủi ro sai lệch chất lượng.

Nguyên lý điều khiển độ ẩm trong AHU

AHU (Air Handling Unit) là trung tâm xử lý không khí của phòng sạch. Trong hệ thống điều hòa phòng sạch dược phẩm, AHU không chỉ làm nhiệm vụ lọc và điều chỉnh nhiệt độ, mà còn kiểm soát độ ẩm.

Nguyên lý cơ bản của điều khiển RH là kiểm soát lượng hơi nước trong không khí cấp vào phòng. Có hai cách chính:

• Giảm lượng hơi nước bằng làm lạnh và ngưng tụ.
• Hấp phụ hơi nước bằng vật liệu hút ẩm.

Trong AHU tiêu chuẩn, không khí hồi và không khí tươi được trộn, sau đó đi qua bộ lọc, coil làm lạnh và các bộ phận xử lý khác trước khi cấp vào phòng sạch. Khi không khí được làm lạnh xuống dưới điểm sương, hơi nước sẽ ngưng tụ và tách khỏi luồng khí, từ đó giảm độ ẩm tương đối.

Hệ thống điều khiển tự động sẽ dựa vào tín hiệu từ cảm biến RH để điều chỉnh công suất làm lạnh, lưu lượng gió hoặc kích hoạt hệ thống hút ẩm bổ sung.

Coil làm lạnh và điểm sương (dew point control)

Kiểm soát độ ẩm hiệu quả đòi hỏi hiểu rõ khái niệm điểm sương (dew point). Điểm sương là nhiệt độ tại đó không khí đạt trạng thái bão hòa và bắt đầu ngưng tụ hơi nước.

Trong AHU, coil làm lạnh được sử dụng để hạ nhiệt độ không khí xuống dưới điểm sương. Khi đó, nước ngưng tụ trên bề mặt coil và được thoát ra ngoài qua hệ thống thoát nước.

Dew point control giúp kiểm soát chính xác lượng hơi nước loại bỏ khỏi không khí. Sau khi làm lạnh và khử ẩm, không khí thường được gia nhiệt lại (reheat) để đạt nhiệt độ cấp phù hợp cho phòng sạch.

Phương pháp này phù hợp với điều kiện khí hậu không quá ẩm. Tuy nhiên, trong môi trường nhiệt đới như Việt Nam, độ ẩm không khí ngoài trời cao khiến hệ thống làm lạnh phải hoạt động với công suất lớn, tiêu hao nhiều năng lượng.

Công nghệ rotor hút ẩm (desiccant dehumidifier)

Khi yêu cầu RH thấp hơn mức có thể đạt được bằng làm lạnh thông thường, công nghệ rotor hút ẩm (desiccant dehumidifier) được áp dụng.

Rotor hút ẩm là một bánh quay chứa vật liệu hấp phụ như silica gel hoặc lithium chloride. Khi không khí ẩm đi qua rotor, hơi nước được hấp phụ vào vật liệu. Rotor quay liên tục giữa hai vùng:

• Vùng xử lý không khí cấp.
• Vùng tái sinh, nơi vật liệu được làm nóng để giải phóng hơi nước.

Công nghệ này đặc biệt hiệu quả khi cần duy trì RH thấp ổn định, ví dụ dưới 40%, hoặc trong điều kiện độ ẩm ngoài trời rất cao.

Trong sản xuất viên nén nhạy ẩm, desiccant dehumidifier giúp đảm bảo RH cleanroom ổn định mà không phụ thuộc hoàn toàn vào làm lạnh sâu.

Tích hợp BMS và giám sát RH theo thời gian thực

Hệ thống kiểm soát độ ẩm hiện đại không thể thiếu BMS (Building Management System). BMS cho phép:

• Giám sát RH theo thời gian thực.
• Thiết lập alert limit và action limit.
• Lưu trữ dữ liệu phục vụ audit GMP.
• Phân tích xu hướng (trend analysis).

Cảm biến RH được lắp đặt tại các vị trí đại diện trong phòng sạch. Dữ liệu được truyền về BMS và hiển thị trên giao diện trung tâm.

Việc giám sát liên tục giúp phát hiện sớm dao động RH do mở cửa, thay đổi tải người hoặc thay đổi điều kiện thời tiết. Đây là yếu tố quan trọng trong environmental control tablet manufacturing theo chuẩn GMP.

Kiểm soát độ ẩm kết hợp kiểm soát chênh áp

Trong phòng sạch, độ ẩm không thể tách rời kiểm soát chênh áp. Nếu hệ thống duy trì RH tốt nhưng chênh áp không ổn định, không khí ẩm từ khu vực khác có thể xâm nhập.

Do đó, thiết kế HVAC phải đảm bảo:

• Luồng khí một chiều hợp lý.
• Chênh áp dương hoặc âm phù hợp với chức năng phòng.
• Hạn chế rò rỉ qua khe cửa và panel.

Khi chênh áp thay đổi đột ngột, RH cũng có thể dao động do trao đổi không khí giữa các khu vực. Vì vậy, hệ thống điều khiển cần đồng bộ cả hai thông số này.

So sánh giải pháp HVAC trung tâm và hệ thống hút ẩm cục bộ

Có hai cách tiếp cận chính trong kiểm soát độ ẩm phòng sạch sản xuất viên nén.

Giải pháp HVAC trung tâm

Ưu điểm:

• Kiểm soát đồng bộ toàn bộ khu vực sản xuất.
• Quản lý tập trung qua BMS.
• Phù hợp với nhà máy quy mô lớn.

Nhược điểm:

• Chi phí đầu tư cao.
• Tiêu hao năng lượng lớn khi yêu cầu RH thấp.
• Khó điều chỉnh linh hoạt từng khu vực nhỏ.

Giải pháp hút ẩm cục bộ

Ưu điểm:

• Linh hoạt cho từng phòng hoặc công đoạn nhạy cảm.
• Giảm tải cho HVAC trung tâm.
• Tiết kiệm chi phí khi chỉ một số khu vực cần RH thấp.

Nhược điểm:

• Khó đồng bộ nếu không tích hợp tốt với hệ thống chung.
• Yêu cầu kiểm soát bảo trì riêng biệt.

Trong thực tế, nhiều nhà máy kết hợp cả hai giải pháp: HVAC trung tâm duy trì RH cơ bản, còn rotor hút ẩm cục bộ xử lý các khu vực nhạy cảm như dập viên hoặc bao phim.

Hệ thống HVAC là nền tảng của kiểm soát độ ẩm phòng sạch. Lựa chọn công nghệ phù hợp - từ coil làm lạnh, dew point control đến rotor hút ẩm và tích hợp BMS - quyết định khả năng duy trì RH cleanroom ổn định.

Trong sản xuất viên nén, kiểm soát độ ẩm không chỉ là vấn đề tiện nghi môi trường. Đó là yếu tố cốt lõi bảo vệ độ ổn định dược chất, giảm sai hỏng sản xuất và đảm bảo tuân thủ GMP lâu dài.

6. IQ/OQ/PQ cho hệ thống kiểm soát độ ẩm

Trong sản xuất viên nén, nếu độ ẩm được xác định là thông số môi trường quan trọng, thì hệ thống kiểm soát RH phải được thẩm định đầy đủ theo nguyên tắc IQ/OQ/PQ. Qualification không chỉ áp dụng cho thiết bị sản xuất mà còn cho hệ thống HVAC, cảm biến RH, BMS và toàn bộ cấu trúc điều khiển môi trường.

Việc thẩm định đúng giúp doanh nghiệp chứng minh rằng humidity control pharmaceutical GMP được thiết kế, vận hành và duy trì ổn định theo yêu cầu chất lượng.

Thẩm định IQ/OQ/PQ – những lỗi audit thường hay bắt lỗi

IQ: xác nhận lắp đặt hệ thống HVAC và cảm biến RH

Installation Qualification (IQ) đối với hệ thống kiểm soát độ ẩm tập trung vào xác nhận lắp đặt đúng theo thiết kế đã phê duyệt.

Các nội dung chính bao gồm:

• Xác nhận cấu hình AHU, coil làm lạnh, bộ gia nhiệt, rotor hút ẩm (nếu có).
• Kiểm tra hệ thống ống gió và vị trí cấp - hồi khí.
• Xác nhận lắp đặt cảm biến RH tại vị trí đại diện, tránh khu vực có dòng khí cục bộ.
• Kiểm tra kết nối cảm biến với BMS.
• Kiểm tra chứng chỉ hiệu chuẩn ban đầu của cảm biến RH.
• Đối chiếu bản vẽ As-built với thực tế lắp đặt.

Một lỗi thường gặp trong audit là lắp cảm biến RH tại vị trí không đại diện, ví dụ quá gần miệng gió cấp hoặc khu vực ít lưu thông khí. Điều này có thể làm sai lệch dữ liệu giám sát và gây hiểu nhầm về điều kiện thực tế trong phòng.

IQ cũng phải xác nhận rằng tất cả thành phần hệ thống liên quan đến kiểm soát độ ẩm đã được ghi nhận trong Validation Master Plan và có truy xuất tài liệu rõ ràng.

OQ: test alarm, worst-case, độ ổn định RH

Operational Qualification (OQ) nhằm chứng minh hệ thống có khả năng duy trì RH trong giới hạn thiết kế và phản ứng đúng khi có sai lệch.

Các nội dung OQ điển hình:

• Test khả năng duy trì RH trong khoảng thiết kế ở điều kiện bình thường.
• Test alarm khi RH vượt alert limit và action limit.
• Test chức năng điều khiển tự động (tăng/giảm công suất coil hoặc rotor).
• Test tình huống worst-case như mở cửa liên tục, thay đổi tải người, thay đổi điều kiện không khí ngoài trời.
• Test độ phục hồi RH sau khi có nhiễu động.

Worst-case test đặc biệt quan trọng. Ví dụ, khi cửa phòng dập viên mở trong thời gian dài, RH có thể tăng do không khí ẩm từ bên ngoài xâm nhập. OQ phải chứng minh hệ thống có khả năng đưa RH trở lại giới hạn cho phép trong thời gian hợp lý.

Ngoài ra, OQ cần đánh giá độ ổn định RH trong một khoảng thời gian đủ dài, ví dụ 24-72 giờ, để chứng minh hệ thống không chỉ đạt tại một thời điểm mà duy trì ổn định liên tục.

PQ: theo dõi RH trong điều kiện sản xuất thực tế

Performance Qualification (PQ) là bước xác nhận cuối cùng, chứng minh rằng hệ thống kiểm soát độ ẩm hoạt động ổn định trong điều kiện sản xuất viên nén thực tế.

PQ thường bao gồm:

• Theo dõi RH trong nhiều ca sản xuất liên tiếp.
• Ghi nhận RH khi có người thao tác và thiết bị hoạt động đầy tải.
• Phân tích xu hướng dữ liệu RH.
• Đánh giá tác động nếu có dao động RH ngắn hạn.

Nếu sản phẩm nhạy ẩm, dữ liệu PQ có thể được liên kết với các chỉ tiêu chất lượng như độ cứng viên hoặc độ ẩm viên sau dập. Điều này giúp chứng minh mối liên hệ giữa kiểm soát môi trường và chất lượng sản phẩm.

Một lỗi phổ biến là chỉ thực hiện PQ trong điều kiện lý tưởng, không có hoạt động sản xuất thực tế. Điều này không phản ánh đúng điều kiện vận hành hàng ngày.

Re-qualification khi thay HEPA, thay coil, thay sensor

Hệ thống kiểm soát độ ẩm không bất biến. Khi có thay đổi đáng kể, cần đánh giá lại mức độ ảnh hưởng và quyết định re-qualification.

Các tình huống thường yêu cầu đánh giá lại:

• Thay HEPA filter có thể ảnh hưởng đến lưu lượng gió và chênh áp.
• Thay coil làm lạnh có thể thay đổi hiệu suất khử ẩm.
• Thay rotor hút ẩm có thể thay đổi khả năng hấp phụ hơi nước.
• Thay cảm biến RH có thể ảnh hưởng đến độ chính xác dữ liệu.

Không phải mọi thay đổi đều yêu cầu thực hiện lại toàn bộ IQ/OQ/PQ. Tuy nhiên, phải có quy trình Change Control đánh giá rủi ro và xác định phạm vi re-qualification phù hợp.

Calibration cảm biến độ ẩm

Cảm biến RH là thành phần quan trọng nhất trong hệ thống giám sát độ ẩm. Nếu cảm biến không chính xác, toàn bộ hệ thống kiểm soát có thể bị sai lệch.

Calibration cảm biến độ ẩm cần:

• Thực hiện định kỳ theo kế hoạch đã phê duyệt.
• Có chứng chỉ hiệu chuẩn truy xuất chuẩn quốc gia hoặc quốc tế.
• Ghi nhận và lưu trữ dữ liệu hiệu chuẩn.
• Đánh giá ảnh hưởng nếu phát hiện sai lệch vượt dung sai.

Trong audit GMP, việc cảm biến RH hết hạn hiệu chuẩn hoặc không có chứng chỉ hợp lệ là một trong những lỗi phổ biến.

IQ/OQ/PQ cho hệ thống kiểm soát độ ẩm không chỉ nhằm chứng minh thiết bị hoạt động. Nó chứng minh rằng môi trường sản xuất viên nén được kiểm soát một cách khoa học, có dữ liệu và có khả năng duy trì ổn định lâu dài.

Nếu RH cleanroom là yếu tố chiến lược trong kiểm soát chất lượng, thì qualification chính là bằng chứng pháp lý và kỹ thuật để bảo vệ hệ thống đó trước audit và trước rủi ro chất lượng thực tế

7. Những lỗi audit thường gặp liên quan đến kiểm soát độ ẩm

Kiểm soát độ ẩm phòng sạch trong sản xuất viên nén là một phần quan trọng của hệ thống environmental control tablet manufacturing. Tuy nhiên, trong thực tế audit GMP, nhiều nhà máy vẫn bị ghi nhận observation không phải vì hệ thống HVAC yếu, mà vì cách quản lý dữ liệu và đánh giá rủi ro chưa đầy đủ.

Dưới đây là những lỗi audit phổ biến liên quan đến kiểm soát RH cleanroom.

Không có trend analysis RH

Nhiều doanh nghiệp chỉ ghi nhận giá trị RH theo thời gian nhưng không phân tích xu hướng.

Dữ liệu được lưu trữ, nhưng không được sử dụng để đánh giá sự ổn định của hệ thống.

Auditor thường yêu cầu xem biểu đồ xu hướng độ ẩm theo tuần hoặc theo tháng. Nếu không có trend analysis, doanh nghiệp không thể chứng minh hệ thống hoạt động ổn định dài hạn.

Việc thiếu phân tích xu hướng cũng khiến nhà máy không phát hiện sớm hiện tượng suy giảm hiệu suất, ví dụ coil làm lạnh yếu dần hoặc rotor hút ẩm giảm hiệu quả.

Không xác định alert limit và action limit

Một lỗi thường gặp khác là chỉ xác định một giới hạn duy nhất cho RH, ví dụ 40-55%, nhưng không thiết lập alert limit và action limit.

Theo nguyên tắc kiểm soát môi trường GMP, cần có:

• Alert limit - ngưỡng cảnh báo để theo dõi xu hướng.
• Action limit - ngưỡng bắt buộc phải hành động.

Nếu RH vượt alert limit mà không có đánh giá hoặc ghi nhận, auditor có thể xem đây là thiếu hệ thống kiểm soát. Nếu vượt action limit mà không có CAPA rõ ràng, mức độ quan sát có thể bị nâng cao.

Không test worst-case mở cửa

Trong điều kiện sản xuất thực tế, cửa phòng sạch thường xuyên được mở để chuyển nguyên liệu và sản phẩm. Tuy nhiên, nhiều hồ sơ OQ hoặc PQ không test tình huống worst-case này.

Khi cửa mở, không khí ẩm từ bên ngoài có thể xâm nhập, làm RH tăng đột ngột. Nếu hệ thống không đủ công suất khử ẩm, RH có thể vượt giới hạn cho phép.

Auditor thường hỏi: “Anh có dữ liệu chứng minh hệ thống phục hồi RH trong thời gian bao lâu sau khi cửa mở không?” Nếu không có dữ liệu này, hệ thống có thể bị đánh giá là chưa được thẩm định đầy đủ.

Không liên kết độ ẩm với SOP sản xuất

RH cleanroom chỉ có ý nghĩa khi được tích hợp vào SOP vận hành. Tuy nhiên, nhiều nhà máy quản lý độ ẩm như một thông số kỹ thuật tách biệt, không liên kết với quy trình sản xuất.

Ví dụ:

• SOP dập viên không đề cập điều kiện RH tối ưu.
• Không có hướng dẫn dừng sản xuất khi RH vượt action limit.
• Không có quy trình xử lý sản phẩm nếu RH vượt giới hạn trong quá trình dập viên.

Sự thiếu liên kết này khiến kiểm soát môi trường GMP trở thành hoạt động hình thức thay vì công cụ quản lý rủi ro.

Không đánh giá ảnh hưởng RH đến stability

Độ ẩm môi trường sản xuất có thể ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định của viên nén. Tuy nhiên, trong nhiều hồ sơ, không có đánh giá mối liên hệ giữa RH sản xuất và dữ liệu stability study.

Nếu RH vượt giới hạn trong quá trình sản xuất mà không có đánh giá ảnh hưởng đến lô sản phẩm, auditor có thể đặt câu hỏi về tính toàn vẹn của dữ liệu ổn định.

Đặc biệt với dược chất nhạy ẩm, việc không đánh giá ảnh hưởng RH đến stability có thể bị xem là thiếu kiểm soát rủi ro chất lượng.

Cảm biến độ ẩm hết hạn hiệu chuẩn

Cảm biến RH là nguồn dữ liệu chính để chứng minh kiểm soát độ ẩm. Nếu cảm biến hết hạn hiệu chuẩn hoặc không có chứng chỉ hợp lệ, toàn bộ dữ liệu RH có thể bị nghi ngờ.

Trong audit GMP, việc không duy trì kế hoạch hiệu chuẩn định kỳ là một lỗi nghiêm trọng vì ảnh hưởng trực tiếp đến tính chính xác của dữ liệu môi trường.

Ngoài ra, nếu cảm biến có sai lệch vượt dung sai mà không có đánh giá tác động đến sản phẩm, đây cũng là điểm yếu trong hệ thống.

Không lưu raw data RH

Một lỗi Data Integrity phổ biến là chỉ lưu báo cáo tổng hợp RH mà không lưu raw data gốc.

Theo nguyên tắc ALCOA+, dữ liệu phải:

• Có thể truy xuất.
• Có bản gốc.
• Có thời gian ghi nhận.
• Không bị chỉnh sửa trái phép.

Nếu hệ thống BMS không lưu trữ đầy đủ raw data hoặc không có audit trail, doanh nghiệp có thể gặp rủi ro lớn trong audit.

Kết luận

Những lỗi liên quan đến kiểm soát độ ẩm phòng sạch thường không nằm ở công nghệ, mà nằm ở hệ thống quản lý. Kiểm soát RH cleanroom hiệu quả đòi hỏi:

• Giám sát liên tục.
• Phân tích xu hướng.
• Thiết lập giới hạn rõ ràng.
• Liên kết với SOP và đánh giá rủi ro.
• Duy trì hiệu chuẩn và Data Integrity.

Chỉ khi kiểm soát độ ẩm được tích hợp vào hệ thống quản lý chất lượng tổng thể, doanh nghiệp mới có thể chứng minh năng lực humidity control pharmaceutical GMP một cách thuyết phục trước mọi cuộc audit.

8. Quản lý rủi ro độ ẩm theo ICH Q9

Trong sản xuất viên nén, nếu độ ẩm phòng sạch có ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, thì RH cleanroom phải được quản lý theo tư duy quản lý rủi ro chất lượng. Hướng dẫn của International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use trong ICH Q9 nhấn mạnh rằng mọi thông số có khả năng ảnh hưởng đến chất lượng phải được đánh giá, kiểm soát và theo dõi dựa trên mức độ rủi ro.

Xác định Critical Humidity Parameter

Bước đầu tiên là xác định liệu độ ẩm có phải là Critical Humidity Parameter (CHP) hay không. Điều này được thực hiện thông qua đánh giá rủi ro dựa trên:

• Đặc tính hút ẩm của dược chất và tá dược.
• Kết quả nghiên cứu phát triển công thức.
• Ảnh hưởng của RH đến độ cứng viên, độ rã, độ hòa tan.
• Dữ liệu stability study.

Nếu RH được xác định là thông số có thể ảnh hưởng trực tiếp đến Critical Quality Attribute (CQA), thì nó phải được đưa vào danh sách thông số môi trường cần kiểm soát chặt chẽ và có giới hạn rõ ràng.

Đánh giá tác động vượt giới hạn RH

ICH Q9 yêu cầu không chỉ xác định giới hạn, mà còn đánh giá hậu quả khi vượt giới hạn. Khi RH vượt alert limit hoặc action limit, cần xem xét:

• Thời gian vượt giới hạn.
• Mức độ vượt giới hạn.
• Công đoạn sản xuất đang diễn ra.
• Tính nhạy ẩm của sản phẩm.

Không phải mọi sai lệch RH đều dẫn đến loại bỏ lô sản phẩm, nhưng phải có đánh giá khoa học và được ghi nhận đầy đủ. Việc không đánh giá tác động là một trong những điểm yếu thường bị phát hiện trong audit GMP.

CAPA khi RH vượt giới hạn

Khi RH vượt action limit, hệ thống phải kích hoạt CAPA (Corrective and Preventive Action). CAPA có thể bao gồm:

• Điều chỉnh hệ thống HVAC.
• Kiểm tra và hiệu chuẩn lại cảm biến RH.
• Đánh giá lại quy trình vận hành.
• Đào tạo lại nhân sự.

Quan trọng hơn, cần phân tích nguyên nhân gốc rễ (root cause) thay vì chỉ xử lý triệu chứng. Quản lý rủi ro độ ẩm theo ICH Q9 giúp doanh nghiệp chuyển từ phản ứng thụ động sang kiểm soát chủ động, đảm bảo kiểm soát môi trường GMP được thực hiện một cách khoa học và bền vững.

9. Tối ưu chi phí và hiệu quả năng lượng khi kiểm soát độ ẩm

Kiểm soát độ ẩm phòng sạch trong sản xuất viên nén là yêu cầu bắt buộc theo GMP, nhưng nếu không thiết kế hợp lý, chi phí điện năng có thể tăng đáng kể. Đặc biệt trong điều kiện khí hậu nóng ẩm, hệ thống HVAC phải hoạt động với công suất cao để duy trì RH cleanroom ổn định, dẫn đến tiêu hao năng lượng lớn.

Cân bằng giữa tiêu chuẩn GMP và chi phí điện năng

Sai lầm phổ biến là đặt mục tiêu RH quá thấp mà không dựa trên đánh giá rủi ro. Nếu sản phẩm chỉ yêu cầu RH 40-55% nhưng hệ thống được thiết kế để duy trì 30-35%, chi phí vận hành sẽ tăng mạnh mà không mang lại giá trị chất lượng tương ứng.

Tối ưu chi phí bắt đầu từ việc xác định chính xác Critical Humidity Parameter theo dữ liệu phát triển sản phẩm. Khi giới hạn RH được thiết lập dựa trên khoa học và risk-based approach, hệ thống humidity control pharmaceutical GMP có thể được thiết kế vừa đủ thay vì dư thừa.

Khi nào nên sử dụng rotor hút ẩm riêng

Rotor hút ẩm (desiccant dehumidifier) phù hợp khi:

• Cần duy trì RH thấp ổn định dưới 40%.
• Nhà máy nằm trong khu vực có độ ẩm môi trường rất cao.
• Chỉ một số khu vực như dập viên hoặc bao phim yêu cầu RH thấp hơn phần còn lại.

Trong trường hợp này, lắp đặt hệ thống hút ẩm cục bộ giúp giảm tải cho HVAC trung tâm.

Thay vì làm lạnh sâu toàn bộ không khí cấp cho nhà máy, rotor chỉ xử lý khu vực nhạy cảm, giúp tiết kiệm năng lượng đáng kể.

Giảm tải HVAC bằng thiết kế phòng hợp lý

Thiết kế kiến trúc và phân khu hợp lý cũng góp phần giảm tiêu hao năng lượng. Các giải pháp bao gồm:

• Giảm diện tích phòng nhạy ẩm ở mức cần thiết.
• Tối ưu luồng di chuyển nguyên liệu để hạn chế mở cửa thường xuyên.
• Tăng độ kín của panel và cửa để giảm rò rỉ khí ẩm.
• Bố trí airlock hợp lý để hạn chế trao đổi không khí đột ngột.

Khi thiết kế phòng sạch hỗ trợ kiểm soát môi trường GMP một cách tự nhiên, hệ thống HVAC sẽ hoạt động hiệu quả hơn và ổn định hơn.

Tóm lại, tối ưu kiểm soát độ ẩm không đồng nghĩa với đầu tư lớn nhất, mà là thiết kế đúng mức, đúng công nghệ và đúng rủi ro chất lượng.

10. Kết luận: Kiểm soát độ ẩm là kiểm soát chất lượng viên nén

Trong sản xuất viên nén, độ ẩm phòng sạch không chỉ là một thông số môi trường hiển thị trên màn hình BMS. Nó là yếu tố trực tiếp ảnh hưởng đến độ cứng viên, độ rã, độ hòa tan và đặc biệt là độ ổn định dược chất. Khi RH cleanroom không được kiểm soát đúng mức, rủi ro không chỉ nằm ở sai hỏng sản xuất mà còn ở sự suy giảm chất lượng sản phẩm trong suốt vòng đời sử dụng.

Kiểm soát RH vì vậy không đơn thuần là duy trì một khoảng phần trăm cố định. Đó là quá trình xác định giới hạn dựa trên dữ liệu phát triển sản phẩm, thẩm định hệ thống HVAC, giám sát liên tục, phân tích xu hướng và quản lý rủi ro theo GMP. Khi độ ẩm được quản lý bằng hệ thống và bằng chứng khoa học, doanh nghiệp không chỉ bảo vệ một lô sản xuất mà bảo vệ toàn bộ tính ổn định và uy tín sản phẩm.

Tư duy hệ thống thay vì xử lý sự cố giúp chuyển kiểm soát độ ẩm từ phản ứng thụ động sang quản trị chủ động. Và trong môi trường dược phẩm, đó chính là nền tảng của chất lượng bền vững.