Phòng sạch sản xuất vô trùng khác phòng sạch thông thường thế nào?

Phòng sạch sản xuất vô trùng khác phòng sạch thông thường ở mục tiêu kiểm soát nhiễm và khả năng bảo vệ sản phẩm trong toàn bộ quá trình. Thiết bị phòng sạch VCR phân tích sự khác biệt về cấp sạch, HVAC, dòng khí, nhân sự, luồng vật liệu, giám sát vi sinh và thẩm định, giúp nhà thầu và chủ đầu tư lựa chọn giải pháp phù hợp với yêu cầu sản xuất.

Phòng sạch thông thường và phòng sạch sản xuất vô trùng là gì?

Phòng sạch là một không gian được thiết kế, xây dựng và vận hành nhằm kiểm soát sự xâm nhập, phát sinh và lưu giữ các hạt nhiễm bẩn. Nồng độ hạt trong không khí được đo và phân loại theo những giới hạn xác định. Tùy yêu cầu công nghệ, phòng sạch còn có thể kiểm soát nhiệt độ, độ ẩm, áp suất, độ rung, tĩnh điện hoặc các dạng nhiễm khác.

ISO 14644-1 hiện là một trong những tiêu chuẩn nền tảng được sử dụng để phân loại độ sạch không khí theo nồng độ hạt. Tiêu chuẩn này xem xét các hạt trong khoảng kích thước nhất định nhưng không dùng việc phân loại hạt đó để xác định bản chất sinh học, hóa học hay khả năng sống của hạt. Đây là điểm rất quan trọng khi so sánh cấp độ sạch ISO với yêu cầu sản xuất vô trùng.

Xem thêm: So sánh tiêu chuẩn phòng sạch ISO 14644-1 và FED STD 209 E

Phòng sạch có mặt trong nhiều lĩnh vực khác nhau như điện tử, bán dẫn, quang học, thực phẩm, dược phẩm, công nghệ sinh học, thiết bị y tế và phòng thí nghiệm. Một nhà máy sản xuất linh kiện điện tử chẳng hạn có thể cần mức kiểm soát hạt cực kỳ nghiêm ngặt vì một hạt bụi rất nhỏ cũng có khả năng gây lỗi trên sản phẩm. Tuy nhiên, yêu cầu kiểm soát vi sinh tại đây có thể rất khác một dây chuyền chiết rót thuốc tiêm.

Khái niệm phòng sạch sản xuất vô trùng thường được sử dụng để chỉ những khu vực sạch phục vụ quá trình sản xuất các sản phẩm phải duy trì trạng thái vô trùng, đặc biệt trong dược phẩm, công nghệ sinh học hoặc một số thiết bị y tế.

Ở những khu vực này, chỉ kiểm soát hạt bụi là chưa đủ. Nhà sản xuất còn phải kiểm soát vi khuẩn, nấm, bào tử, con người, nguyên vật liệu, bề mặt và những hoạt động có thể đưa vi sinh vật vào vùng sản phẩm hở. WHO nhấn mạnh rằng sản xuất sản phẩm vô trùng phải được thực hiện trong các khu vực sạch với việc kiểm soát phù hợp đối với con người, thiết bị và vật liệu. Việc thử độ vô trùng trên thành phẩm không thể thay thế cho một hệ thống kiểm soát tốt trong quá trình sản xuất.

Bởi vậy, không nên sử dụng hai khái niệm “phòng sạch” và “phòng vô trùng” như hai từ hoàn toàn đồng nghĩa. Một phòng có thể rất sạch về số lượng hạt nhưng vẫn chưa đáp ứng điều kiện cho một công đoạn sản xuất vô trùng nếu con người, quy trình, vi sinh, thiết bị hoặc luồng vật liệu chưa được kiểm soát phù hợp. Điều khác biệt quan trọng không nằm ở việc một căn phòng có bao nhiêu tấm vách hay bao nhiêu bộ lọc HEPA. Nó nằm ở câu hỏi: hệ thống đó có đủ khả năng ngăn ngừa, phát hiện và kiểm soát nguy cơ nhiễm vào sản phẩm hay không?

Điểm khác biệt lớn nhất nằm ở mục tiêu kiểm soát nhiễm

Muốn hiểu đúng phòng sạch sản xuất vô trùng, trước tiên cần phân biệt hai nhóm hạt thường gặp trong lĩnh vực phòng sạch. Hạt không sống là những hạt vật chất không được phân loại dựa trên khả năng sinh trưởng của vi sinh vật. Đó có thể là bụi, sợi vải, mảnh vật liệu hoặc các hạt nhỏ phát sinh từ con người, máy móc và quá trình sản xuất. Hạt có khả năng mang vi sinh vật sống liên quan đến nguy cơ vi sinh. Trong thực tế, vi khuẩn hoặc nấm có thể tồn tại hoặc được vận chuyển trên các hạt phát sinh từ da, tóc, quần áo hoặc các vật liệu khác.

Một phòng sạch thông thường có thể tập trung rất mạnh vào việc giảm hạt không sống. Điều này đặc biệt quan trọng trong ngành bán dẫn, điện tử chính xác hoặc quang học. Đối với những ngành này, một hạt bụi cực nhỏ có thể gây ra lỗi sản phẩm, dù hạt đó không mang vi sinh vật. Trong sản xuất thuốc vô trùng, vấn đề phức tạp hơn. Một hạt không chỉ có ý nghĩa như một vật thể gây bẩn mà còn có thể trở thành phương tiện mang vi sinh vật tới vị trí sản phẩm đang hở. Vì thế, kiểm soát hạt và kiểm soát vi sinh phải được xem xét cùng nhau.

Nguồn nhiễm trong khu vực vô trùng có thể xuất hiện từ nhiều hướng. Không khí có thể mang theo hạt. Nhân viên có thể phát tán hạt từ da và trang phục. Bao bì hoặc vật liệu đưa vào phòng có thể mang nhiễm từ khu vực bên ngoài. Máy móc có thể phát sinh hạt do ma sát. Thao tác mở cửa, di chuyển nhanh hoặc đưa tay qua vùng dòng khí bảo vệ đều có khả năng làm thay đổi môi trường xung quanh sản phẩm.

Chính vì vậy, sản xuất vô trùng dựa trên tư duy kiểm soát nhiễm bẩn thay vì chỉ dựa vào việc đạt một con số cấp độ sạch ISO. Một khái niệm rất quan trọng trong EU GMP Annex 1 là CCS (chiến lược kiểm soát nhiễm). CCS xem xét một cách có hệ thống những yếu tố có khả năng ảnh hưởng đến nguy cơ nhiễm, bao gồm thiết kế nhà xưởng, thiết bị, nhân sự, nguyên liệu, hệ thống tiện ích, làm sạch, khử khuẩn, giám sát môi trường và nhiều biện pháp kiểm soát khác.

Với phòng sạch thông thường, yêu cầu có thể tập trung vào một cấp độ sạch xác định và các điều kiện môi trường cần thiết. Với khu vực vô trùng, cần đánh giá thêm vị trí sản phẩm hở, nguồn nhiễm, hoạt động can thiệp, đường chuyển vật liệu, khử khuẩn bề mặt và khả năng bảo vệ của dòng khí. Giám sát phải giúp phát hiện dấu hiệu mất kiểm soát trong điều kiện hoạt động thực tế. Vì vậy, kết quả đếm hạt tại một thời điểm chưa đủ để đánh giá toàn bộ hệ thống.

Đọc thêm: Từ phòng sạch đến kiểm soát nhiễm: Ngành phòng sạch đang thay đổi thế nào?

Cấp A B C D theo GMP khác cấp độ sạch ISO như thế nào

Một trong những nhầm lẫn phổ biến nhất trong lĩnh vực phòng sạch dược phẩm là coi cấp độ sạch ISO và cấp A, B, C, D như hai cách gọi khác nhau của cùng một hệ thống. Thực tế, chúng có liên hệ nhưng không hoàn toàn giống nhau. Cấp độ sạch ISO là hệ thống phân loại độ sạch không khí theo nồng độ hạt. ISO 14644-1 quy định phương pháp phân loại dựa trên số lượng hạt trong một đơn vị thể tích không khí tại những kích thước xác định. Cấp độ sạch ISO càng nhỏ thì giới hạn số lượng hạt cho phép càng thấp và mức độ kiểm soát hạt càng cao.

Trong khi đó, cấp A, cấp B, cấp C và cấp D được sử dụng trong hệ thống GMP cho các khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng. Cấp A là vùng có mức kiểm soát cao nhất, dành cho các hoạt động có nguy cơ lớn đối với sản phẩm, đặc biệt khi sản phẩm hoặc các bề mặt quan trọng đang tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Ví dụ điển hình là một số hoạt động chiết rót vô trùng, kết nối vô trùng hoặc thao tác với sản phẩm hở.

Cấp B thường đóng vai trò môi trường nền cho khu vực cấp A trong một số thiết kế sản xuất vô trùng thông thường. Tuy nhiên, việc ứng dụng phụ thuộc vào công nghệ và chiến lược kiểm soát của dây chuyền. Khi sử dụng các công nghệ rào cản như thiết bị cách ly, cách bố trí môi trường nền có thể khác với dây chuyền mở truyền thống. Cấp C và cấp D được sử dụng cho những công đoạn có mức rủi ro thấp hơn, tùy thuộc vào bản chất sản phẩm, trạng thái của nguyên liệu và bước sản xuất đang được thực hiện.

Các yêu cầu còn gắn với trạng thái nghỉ và trạng thái vận hành. Theo EU GMP Annex 1, ở trạng thái nghỉ, HVAC hoạt động, thiết bị sản xuất chính đã lắp đặt nhưng không hoạt động và không có nhân viên hiện diện. Ở trạng thái vận hành, HVAC hoạt động đầy đủ, thiết bị chạy theo chế độ xác định và số nhân viên tối đa thực hiện hoặc mô phỏng hoạt động thường quy. Phân biệt hai trạng thái là cần thiết vì người, máy, mở cửa và chuyển vật liệu đều có thể làm thay đổi chất lượng môi trường khi sản xuất.

Không thể kết luận phòng đạt cấp độ sạch ISO 5 thì chắc chắn là cấp A theo GMP. Hai hệ thống có liên hệ về yêu cầu hạt nhưng không thể quy đổi máy móc. Cấp A còn gắn với dòng khí, giám sát môi trường, hành vi nhân viên, khử khuẩn, hoạt động can thiệp và chiến lược kiểm soát nhiễm tổng thể. Cấp độ sạch ISO chủ yếu mô tả nồng độ hạt, còn cấp GMP đặt yêu cầu đó trong mục đích và rủi ro của hoạt động sản xuất vô trùng.

Tham khảo: ISO Class 5 là gì và tại sao nó lại khắt khe đến vậy?

HVAC, HEPA và dòng khí trong phòng sạch vô trùng khác gì?

Lọc HEPA là một thành phần của hệ thống kiểm soát nhiễm, nhưng có lọc HEPA chưa đủ để đáp ứng yêu cầu sản xuất vô trùng. Tại vùng sản phẩm hở, cần đánh giá dòng khí đi từ đâu tới đâu, có bị thiết bị cản trở hay không và liệu thao tác của nhân viên có làm mất khả năng bảo vệ vị trí quan trọng. Dòng khí một chiều cần được tổ chức phù hợp với thiết bị và quá trình, thay vì chỉ kiểm tra một giá trị vận tốc khí.

Quan hệ áp suất giữa các khu vực cần phù hợp với mục tiêu bảo vệ. Trong nhiều thiết kế bảo vệ sản phẩm, khu vực sạch hơn được duy trì áp suất cao hơn khu vực liền kề. Tuy nhiên, phòng xử lý chất nguy hiểm, độc tính cao hoặc cần ngăn giữ chất nguy hại có thể sử dụng áp suất âm để bảo vệ người vận hành và môi trường. Khi đó, thiết kế phải cân bằng yêu cầu bảo vệ sản phẩm với yêu cầu an toàn.

Thử nghiệm trực quan hóa dòng khí giúp đánh giá cách dòng khí di chuyển quanh thiết bị, sản phẩm và thao tác của người vận hành. Kết quả cần được xem xét cùng quan hệ áp suất và điều kiện hoạt động thực tế, để xác định vị trí có nguy cơ mất bảo vệ hoặc nhiễm từ vùng lân cận. Việc lựa chọn cảm biến và hệ thống cảnh báo cũng phải gắn với các điểm kiểm soát của dự án.

Số lần trao đổi không khí cũng thường được quan tâm, nhưng không nên dùng một giá trị duy nhất cho mọi phòng. Lưu lượng khí cần được thiết kế dựa trên cấp sạch, tải nhiệt, lượng hạt phát sinh, số người, thiết bị, kích thước phòng, yêu cầu phục hồi và phân tích rủi ro. Tóm lại, HVAC trong phòng sạch vô trùng không đơn thuần là hệ thống điều hòa tốt hơn. Nó là một trong những hàng rào kiểm soát nhiễm quan trọng của toàn bộ dây chuyền.

Con người, luồng người và luồng vật liệu được kiểm soát như thế nào?

Một nghịch lý của phòng sạch hiện đại là thiết bị ngày càng tốt, bộ lọc ngày càng hiệu quả nhưng con người vẫn là một nguồn phát sinh nhiễm đáng kể. Cơ thể con người liên tục giải phóng tế bào da, tóc, hạt từ quần áo và các giọt rất nhỏ từ hoạt động hô hấp. Khi con người di chuyển, lượng hạt phát tán có thể tăng lên. Trong môi trường sản xuất vô trùng, một thao tác tưởng như rất nhỏ cũng có thể làm thay đổi dòng khí hoặc đưa nguồn nhiễm tới gần sản phẩm.

Vì vậy, quy trình mặc trang phục phòng sạch không chỉ nhằm tạo hình ảnh sạch sẽ. Trang phục phòng sạch đóng vai trò như một hàng rào hạn chế việc phát tán hạt và vi sinh từ cơ thể người vận hành vào môi trường. Mức độ trang phục phụ thuộc vào cấp khu vực và hoạt động. Các khu vực có yêu cầu cao có thể cần quy trình thay trang phục nhiều bước, kiểm soát găng tay, khẩu trang, mũ, kính hoặc các thành phần bảo hộ phù hợp.

Nhưng mặc đúng quần áo vẫn chưa đủ. Nhân viên phải được đào tạo cách di chuyển và thao tác trong môi trường sạch. Một người mặc đầy đủ trang phục nhưng đưa tay qua vùng sản phẩm hở, che chắn dòng khí một chiều hoặc thực hiện những chuyển động không cần thiết vẫn có thể tạo ra nguy cơ nhiễm. Luồng người vì thế cần được xem xét ngay từ giai đoạn thiết kế.

Luồng người cần gắn với bố trí phòng đệm nhân sự, cấp khu vực, quy trình thay trang phục và kiểm soát ra vào. Phương án thiết kế phải hạn chế giao cắt giữa các hoạt động và giúp nhân viên tuân thủ trình tự di chuyển đã xác định, đặc biệt trước khi tiếp cận vùng sản phẩm hở.

Luồng vật liệu cần được tách biệt hoặc kiểm soát phù hợp. Bao bì, linh kiện, dụng cụ và nguyên liệu từ bên ngoài phải được xử lý trước khi đưa vào vùng sạch hơn. Lựa chọn phòng đệm vật liệu, hộp chuyển đồ tĩnh hay hộp chuyển đồ động phải dựa trên cấp sạch, quy trình chuyển, biện pháp làm sạch hoặc khử nhiễm và đánh giá rủi ro. Thiết bị phức tạp hơn không tự động bảo đảm vật liệu phù hợp với vùng sản xuất vô trùng.

Thiết kế cần xem xét toàn bộ hành trình của người, nguyên liệu, dụng cụ sạch và bẩn, chất thải và sản phẩm hoàn thiện. Mục tiêu là giảm giao cắt không cần thiết, giảm số lần mở cửa và hạn chế can thiệp trực tiếp vào vùng quan trọng. Cửa phòng sạch, khóa liên động, hộp chuyển đồ và đồng hồ chênh áp vì vậy cần được lựa chọn như các thành phần phối hợp trong hệ thống kiểm soát luồng và áp suất, thay vì từng sản phẩm độc lập.

Sản xuất vô trùng thiết bị cách ly và RABS có vai trò gì

Để hiểu tại sao có những phòng sạch vô trùng rất phức tạp, cần phân biệt tiệt trùng cuối với sản xuất hoặc thao tác vô trùng. Tiệt trùng cuối là cách tiếp cận trong đó sản phẩm đã được đưa vào bao bì cuối cùng rồi trải qua một quá trình tiệt trùng đã được xác nhận bằng phương pháp phù hợp. Nếu sản phẩm và bao bì chịu được phương pháp tiệt trùng cuối thích hợp, đây thường là một hướng kiểm soát rất mạnh vì sản phẩm được tiệt trùng sau khi đã đóng kín.

Tuy nhiên, không phải sản phẩm nào cũng chịu được nhiệt, bức xạ hoặc những điều kiện cần thiết của quá trình tiệt trùng cuối. Một số sản phẩm sinh học, hoạt chất nhạy cảm hoặc dạng bào chế nhất định có thể bị biến đổi nếu áp dụng phương pháp này. Khi đó, quá trình vô trùng trở nên cần thiết. Trong sản xuất vô trùng, nhiều thành phần được tiệt trùng bằng các phương pháp thích hợp trước, sau đó được đưa tới môi trường kiểm soát và kết hợp với nhau mà không làm mất trạng thái vô trùng.

Điểm khó ở đây là sau bước tiệt trùng, một số sản phẩm có thể không còn một bước tiệt trùng cuối đủ mạnh để “sửa chữa” sai sót nếu nhiễm xảy ra. Do vậy, vùng nơi sản phẩm vô trùng tiếp xúc với môi trường trở thành vùng tới hạn. Mọi thao tác trong vùng này phải được kiểm soát đặc biệt.

Sản xuất vô trùng hiện đại chú trọng giảm tiếp xúc trực tiếp giữa con người và vùng tới hạn. RABS và thiết bị cách ly là các phương án cần được xem xét trong chiến lược kiểm soát nhiễm để giảm rủi ro từ thao tác và can thiệp. Việc lựa chọn công nghệ cần căn cứ vào sản phẩm, đặc điểm quá trình, yêu cầu khử nhiễm và mức độ phân tách cần đạt, thay vì chỉ dựa vào hình thức vách kính hoặc buồng kín.

Đọc thêm: So sánh tủ cách ly isolator và hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận RABS

Trong phòng sạch mở truyền thống, người vận hành đứng tương đối gần quá trình. Nếu họ di chuyển sai, can thiệp sai hoặc làm gián đoạn dòng khí, nguy cơ có thể tăng. Trong hệ thống rào cản, rào cản vật lý giúp tách người khỏi vùng quan trọng. Vì vậy, việc sử dụng thiết bị cách ly và RABS ngày càng được quan tâm trong thiết kế các dây chuyền vô trùng. Tuy nhiên, thiết bị cách ly không làm biến mất mọi yêu cầu phòng sạch. Thiết kế môi trường nền, xử lý vật liệu, khử nhiễm bề mặt, kiểm tra găng tay, thông khí và giám sát vẫn phải được xác định dựa trên rủi ro và yêu cầu của dây chuyền.

Giám sát môi trường và kiểm soát vi sinh khác phòng sạch thông thường thế nào?

Đạt cấp sạch tại thời điểm nghiệm thu chưa có nghĩa là căn phòng sẽ luôn duy trì điều kiện đó trong suốt quá trình sản xuất. Vì vậy, EM (giám sát môi trường) là một phần đặc biệt quan trọng trong các khu vực sản xuất vô trùng. Giám sát môi trường có thể bao gồm theo dõi hạt không sống trong không khí, vi sinh trong không khí, vi sinh trên bề mặt, tình trạng vi sinh của nhân viên và một số thông số vật lý của phòng sạch.

Giám sát hạt không sống giúp xác định nồng độ hạt và đánh giá việc duy trì điều kiện kiểm soát trong quá trình vận hành. Giám sát vi sinh cung cấp thông tin khác, liên quan đến không khí, bề mặt và nhân viên tại những vị trí có nguy cơ đối với sản phẩm. Hai nhóm dữ liệu cần được xem xét cùng hoạt động thực tế để hiểu nguồn nhiễm và hiệu quả của biện pháp kiểm soát.

Giám sát vi sinh có thể sử dụng lấy mẫu không khí chủ động, đĩa lắng, phương pháp tiếp xúc hoặc lấy mẫu bề mặt phù hợp. Găng tay của nhân viên cũng cần được xem xét, đặc biệt khi thao tác gần vùng tới hạn. Kết quả thường biểu diễn bằng CFU, tức đơn vị hình thành khuẩn lạc. Việc chọn phương pháp, vị trí và tần suất lấy mẫu phải gắn với nguy cơ cần đánh giá, thay vì chỉ bảo đảm đủ số mẫu.

Tuy nhiên, mục tiêu của giám sát môi trường không đơn giản là “lấy mẫu cho đủ”. Dữ liệu cần được xem xét theo xu hướng. Một giá trị vẫn nằm dưới giới hạn nhưng tăng dần trong nhiều tuần có thể báo hiệu hệ thống đang thay đổi. Nếu chỉ nhìn từng kết quả riêng lẻ, người vận hành có thể bỏ qua dấu hiệu mất kiểm soát.

Điều này cho thấy khác biệt giữa phân loại phòng sạch và giám sát. Phân loại trả lời câu hỏi căn phòng có đáp ứng cấp độ sạch tại thời điểm đánh giá hay không. Giám sát trả lời câu hỏi hệ thống đang hoạt động như thế nào theo thời gian và trong điều kiện sản xuất thực tế. Ngoài hạt và vi sinh, những thông số như chênh lệch áp suất, nhiệt độ và độ ẩm cũng có thể được theo dõi tùy yêu cầu của hệ thống.

WHO GMP nhấn mạnh rằng chất lượng trong sản xuất dược phẩm phải được xây dựng thông qua toàn bộ hệ thống và quy trình, chứ không thể phụ thuộc chỉ vào kiểm nghiệm thành phẩm. Vì vậy, phòng sạch vô trùng không chỉ cần “sạch vào ngày kiểm tra”. Nó phải chứng minh được khả năng duy trì trạng thái kiểm soát trong quá trình hoạt động thường xuyên.

Làm sạch, khử khuẩn, tiệt trùng và thẩm định được thực hiện ra sao?

Trong lĩnh vực phòng sạch, ba khái niệm làm sạch, khử khuẩn và tiệt trùng thường được sử dụng gần nhau nhưng không nên coi là cùng một việc. Làm sạch là quá trình loại bỏ bụi bẩn, chất tồn dư và các vật chất không mong muốn khỏi bề mặt. Đây thường là bước nền tảng. Một bề mặt còn nhiều chất bẩn có thể làm giảm hiệu quả của một số biện pháp khử khuẩn tiếp theo.

Khử khuẩn sử dụng biện pháp phù hợp để làm giảm hoặc tiêu diệt vi sinh vật tới mức kiểm soát yêu cầu. Tùy loại vi sinh và chất khử khuẩn, hiệu quả có thể khác nhau. Đây là lý do chương trình khử khuẩn phải xem xét loại hóa chất, nồng độ, thời gian tiếp xúc, phương pháp sử dụng và các yếu tố liên quan.

Tiệt trùng là một quá trình được xác nhận nhằm đạt trạng thái vô trùng theo yêu cầu đối với sản phẩm, thiết bị hoặc vật liệu phù hợp. Không phải mọi thứ đưa vào phòng sạch đều được “tiệt trùng” theo cùng một cách. Phương pháp lựa chọn phụ thuộc vào vật liệu, khả năng chịu nhiệt, cấu trúc thiết bị và yêu cầu của quá trình.

Một công nghệ thường được nhắc đến trong các hệ thống kín hoặc khu vực đặc biệt là VHP (hơi hydro peroxit). VHP có thể được sử dụng trong một số ứng dụng khử nhiễm đã được thiết kế và xác nhận phù hợp, chẳng hạn thiết bị cách ly hoặc buồng chuyển vật liệu chuyên dụng. Tuy nhiên, chỉ sở hữu thiết bị VHP không có nghĩa quá trình khử nhiễm tự động đạt yêu cầu. Chu trình phải được phát triển và xác nhận dựa trên thể tích, tải vật liệu, khả năng phân bố tác nhân, nồng độ, thời gian và các yếu tố liên quan.

Song song với hoạt động làm sạch và khử khuẩn là đánh giá đủ điều kiện nhằm xác nhận hệ thống hoặc thiết bị đáp ứng yêu cầu thiết kế và sử dụng. Đối với phòng sạch và hệ thống HVAC, các hoạt động có thể bao gồm kiểm tra lưu lượng khí, vận tốc khí, chênh lệch áp suất, tính toàn vẹn của bộ lọc HEPA, phân loại hạt và khả năng phục hồi độ sạch.

Kiểm tra tính toàn vẹn của lọc HEPA nhằm phát hiện các vị trí rò rỉ hoặc vấn đề có thể làm suy giảm hiệu quả của hệ thống lọc. Thử nghiệm phục hồi đánh giá khả năng của căn phòng đưa nồng độ hạt từ trạng thái bị tăng lên trở lại mức kiểm soát trong một khoảng thời gian.

Đối với quá trình sản xuất vô trùng, một khái niệm đặc biệt quan trọng là APS, tức mô phỏng quy trình vô trùng bằng môi trường nuôi cấy. Mục tiêu không phải kiểm tra một chiếc máy đơn lẻ mà mô phỏng toàn bộ quá trình vô trùng trong những điều kiện phù hợp, bao gồm các thao tác và can thiệp quan trọng. Qua đó, doanh nghiệp đánh giá khả năng duy trì điều kiện vô trùng của quá trình. Đây là một ví dụ cho thấy sản xuất vô trùng khác phòng sạch thông thường ở cấp độ nào: không chỉ thẩm định căn phòng, mà còn phải chứng minh toàn bộ quá trình bên trong căn phòng hoạt động theo cách có kiểm soát.

Bảng so sánh phòng sạch sản xuất vô trùng và phòng sạch thông thường

Có thể tóm tắt những khác biệt quan trọng như sau:

Bảng so sánh cho thấy sản xuất vô trùng cần nhiều lớp kiểm soát phối hợp. Thiết kế phòng, HVAC, lọc HEPA, dòng khí, chênh áp, luồng người và vật liệu, trang phục, vệ sinh, khử khuẩn, giám sát, công nghệ rào cản và thẩm định đều liên quan đến nguy cơ nhiễm tại sản phẩm. Nếu một mắt xích yếu, tăng số bộ lọc hoặc lưu lượng khí chưa chắc khắc phục được. Đánh giá cần đi theo đường truyền nhiễm để lựa chọn biện pháp tại vị trí có hiệu quả nhất.

Câu hỏi thường gặp về phòng sạch sản xuất vô trùng

• Phòng sạch vô trùng có phải là căn phòng hoàn toàn không có vi khuẩn không?

Không nên hiểu theo nghĩa đơn giản rằng bất kỳ vị trí nào trong căn phòng cũng hoàn toàn không có vi sinh vật tại mọi thời điểm. Sản xuất vô trùng dựa trên việc thiết kế, vận hành và giám sát một hệ thống kiểm soát nhằm giảm nguy cơ nhiễm xuống mức phù hợp. Đặc biệt, các vùng sản phẩm hở và bề mặt quan trọng phải được bảo vệ rất nghiêm ngặt. Việc bảo đảm vô trùng không dựa duy nhất vào thử nghiệm thành phẩm mà dựa trên toàn bộ quá trình kiểm soát.

• Cấp độ sạch ISO 5 có phải luôn tương đương cấp A không?

Không nên coi cấp độ sạch ISO 5 và cấp A là hai khái niệm hoàn toàn đồng nghĩa. ISO 14644-1 chủ yếu phân loại độ sạch không khí dựa trên nồng độ hạt. Cấp A nằm trong hệ thống GMP dành cho sản xuất vô trùng và còn gắn với loại hoạt động, trạng thái vận hành, giám sát môi trường, dòng khí, thao tác nhân viên và chiến lược kiểm soát nhiễm. Vì vậy cần đánh giá toàn bộ yêu cầu GMP thay vì chỉ dựa vào cấp độ sạch ISO.

• Phòng sạch thông thường có thể dùng để sản xuất thuốc vô trùng không?

Không thể kết luận chỉ dựa vào việc căn phòng đạt một cấp độ sạch ISO nhất định. Cần đánh giá mục đích sử dụng, cấp sạch GMP, HVAC, dòng khí, vật liệu bề mặt, kiểm soát vi sinh, luồng người, luồng vật liệu, quy trình thay trang phục, làm sạch, khử khuẩn, giám sát và thẩm định. Một phòng sạch được xây cho ngành khác có thể cần thay đổi đáng kể trước khi phù hợp với sản xuất dược phẩm vô trùng.

• Giám sát môi trường gồm những gì?

Tùy ứng dụng, chương trình giám sát môi trường có thể bao gồm đếm hạt không sống, lấy mẫu vi sinh không khí, đĩa lắng, lấy mẫu bề mặt, giám sát găng tay người vận hành, nhiệt độ, độ ẩm và chênh lệch áp suất. Đối với sản xuất vô trùng, vị trí lấy mẫu và tần suất giám sát cần dựa trên rủi ro và mối liên hệ với vùng sản phẩm quan trọng.

• Mô phỏng quy trình vô trùng bằng môi trường nuôi cấy là gì?

APS đánh giá khả năng duy trì điều kiện vô trùng bằng cách dùng môi trường nuôi cấy phù hợp thay cho sản phẩm để mô phỏng những bước quan trọng của quá trình. Phép mô phỏng cần bao gồm các thao tác và can thiệp có ý nghĩa đối với nguy cơ nhiễm, từ đó đánh giá sự phối hợp giữa hệ thống, thiết bị, con người và quy trình vận hành.

Kết luận: phòng sạch vô trùng là một hệ thống kiểm soát nhiễm, không chỉ là một căn phòng sạch hơn

Phòng sạch sản xuất vô trùng cần được đánh giá theo khả năng bảo vệ sản phẩm trong toàn bộ quá trình, cùng với các yêu cầu môi trường của từng khu vực. Việc xác định nguồn nhiễm, vị trí sản phẩm hở và đường truyền nhiễm là cơ sở lựa chọn các lớp kiểm soát phù hợp. Với chủ đầu tư và nhà thầu, thiết kế, thiết bị, con người, giám sát và quy trình phải được xem xét cùng nhau để duy trì trạng thái kiểm soát, thay vì chỉ đặt mục tiêu đạt một cấp độ sạch tại ngày nghiệm thu.

Thiết bị phòng sạch VCR là đơn vị cung cấp thiết bị phòng sạch cho các nhà thầu thi công phòng sạch, với các nhóm sản phẩm như hộp chuyển đồ, buồng thổi khí, FFU, hộp lọc HEPA, bộ lọc HEPA, cửa phòng sạch, khóa liên động, đồng hồ đo chênh lệch áp suất, buồng sạch, RLAF, thiết bị cách ly và các thiết bị liên quan. Khi xây dựng hoặc nâng cấp khu vực sản xuất vô trùng, nhà thầu có thể làm việc với Thiết bị phòng sạch VCR để lựa chọn cấu hình thiết bị phù hợp với cấp sạch, luồng người, luồng vật liệu, chênh lệch áp suất và yêu cầu kỹ thuật của từng dự án.