Tiêu chuẩn nước tinh khiết theo GMP WHO yêu cầu như thế nào

GMP là tiêu chuẩn quan trọng trong các nhà máy sản xuất dược, thực phẩm chức năng và thuốc thú y ,… Tiêu chuẩn này quy định rất nhiều yêu cầu liên quan đến quá trình sản xuất và ngay cả vấn đề nước trong sản xuất. Vậy tiêu chuẩn nước tinh khiết theo GMP WHO, một tiêu chuẩn được áp dụng rất nhiều trong các nhà máy sản xuất thuốc, có những yêu cầu như thế nào.

Bối cảnh về nhu cầu và sử dụng nước trong sản xuất

Nước là thành phần được sử dụng phổ biến nhất trong nguyên liệu thô hoặc nguyên liệu sử dụng cho ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm. Nó có tính chất hoá học đặc biệt bởi tính phân cực và liên kết hydro. Điều này có nghĩa là nó có khả năng chế biến hoà tan, hấp thụ, phá huỷ hoặc vô hiệu hoá các hợp chất khác nhau. 

Chúng bao gồm những hoá chất bị nhiễm hoặc tượng trưng là những chất độc hại của bản thân thuốc hoặc có thể phản ứng ngược lại với những loại thuốc khác, tạo ra những tác động nguy hiểm đối với cơ thể. Các loại nước cụ thể cũng được quy định tuỳ theo lịch sử quản lý của các loại dược phẩm. 

Một nguồn chỉ dẫn cho các loại nước khác là lưu ý của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMEA) Lưu ý các quy định đối với tiêu chuẩn nước liên quan tới dược phẩm (CPMP / QWP / 158/01). 

Kiểm soát nguồn nước sạch xuyên suốt quy trình chế biến, bảo quản và phân phối, gồm kiểm soát về vi sinh vật và hoá, là sự ưu tiên hàng đầu. Không tương tự với một số hệ thống sản xuất theo tiêu chuẩn công nghiệp, nước có thể được lấy từ một hệ thống theo nhu cầu mà không cần phải kiểm tra và phân phối sản phẩm hay mẫu trước khi dùng. Do đó, đảm bảo nước được thoả mãn mục tiêu theo nhu cầu là sự cần thiết.  

Ngoài ra, các xét nghiệm vi sinh vật cũng thường yêu cầu thời gian cách ly ủ bệnh, vì vậy kết quả sẽ bị đẩy lùi so với khi dùng nước sạch. Kiểm soát chất lượng vi sinh của WPU là ưu tiên cao. Một số loại vi sinh có khả năng sinh sôi phát triển trong một số bộ phận của sản phẩm bao gồm cả những thành phần lưu giữ và phân phối. Quan trọng là giảm ô nhiễm vi khuẩn thông qua việc tổng vệ sinh định kỳ và áp dụng những phương pháp phù hợp nhằm ngăn ngừa việc gia tăng sản sinh của chúng. 

Xem thêm: GMP là gì

Tổng quan về chuẩn nước tinh khiết của GMP WHO

Nước là thành phần không thể thiếu trong quá trình sản xuất thuốc và có thể bạn chưa biết thì tiêu chuẩn nước tinh khiết theo GMP WHO cũng tương đương với tiêu chuẩn nước tinh khiết theo Dược điển Việt Nam V.

Bảng tiêu chuẩn nước phục vụ sản xuất dược phẩm theo tiêu chuẩn GMP WHO:

Nếu không có yêu cầu hay quy định gì đặc biệt thì nước tinh khiết để pha chế các chế phẩm yêu cầu phải vô khuẩn và không có chất gây sốt.

Tổng quan các chỉ tiêu

Dưới đây là những yêu cầu tổng quan về các chỉ tiêu của nước tin khiết dùng trong sản xuất thuốc.

• Chất lỏng trong, không màu, không mùi, không vị
• Độ dẫn điện < 4.3 µs/cm, đo ở 20 oC; <5.1 µs/cm, đo ở 25 oC
• Nitrat: < 0.02 ppm
• Kim loại nặng: < 0.1 ppm
• Chất khử
• Tổng Cacbon hữu cơ < 500 ppb (0.5 mg/l)
• Giới hạn nhiễm khuẩn: ≤ 100 cfu/ 1ml

Xem thêm: Các loại nước sử dụng trong dược phẩm

Tiêu chuẩn nước tinh khiết theo Dược điển Việt Nam IV tương đương GMP WHO

Tính chất

Nước tinh khiết được sử dụng trong sản xuất thuốc phải là chất lỏng trong, không màu, không mùi, không vị.

Độ dẫn điện

Không quá 4,3 µS/cm ở 20 ºC (Phụ lục 6.10).

Giới hạn acid kiềm

Khi thêm 0,05 ml dung dịch đỏ methyl (TT) vào 10 ml chế phẩm mới đun sôi để nguội. Dung dịch không được có màu đỏ.

Và khi thêm 0,1 ml dung dịch xanh bromothymol (TT) vào 10 ml chế phẩm. Dung dịch không được có màu xanh lam.

Amoni

Không quá 0,2 phần triệu.

Lấy 20 ml chế phẩm, thêm 1 ml thuốc thử Nessler (TT), sau 5 phút kiểm tra bằng cách nhìn theo chiều dọc ống nghiệm. Dung dịch không được có mầu đậm hơn mầu của dung dịch đối chiếu được tiến hành đồng thời bằng cách thêm 1 ml thuốc thử Nessler (TT) vào hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch amoni mẫu 1 phần triệu và 16 ml nước không có amoni.

Clorid

Lấy 10 ml chế phẩm, thêm 1 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và 0,2 ml dung dịch bạc nitrat 2% (TT). Dung dịch không được thay đổi trong ít nhất 15 phút.

Nitrat

Không quá 0,2 phần triệu.

Lấy 5 ml chế phẩm vào một ống nghiệm, ngâm sâu trong nước đá, thêm 0,4 ml dung dịch kali clorid 10 % (TT), 0,1 ml dung dịch diphenylamin (TT) và 5 ml acid sulfuric đậm đặc không có nitơ (TT) (vừa nhỏ từng giọt vừa lắc), để trong cách thuỷ ở 50 oC trong 15 phút. Dung dịch thu được không được có mầu xanh đậm hơn mầu của dung dịch đối chiếu được tiến hành trong cùng điều kiện nhưng thay chế phẩm bằng hỗn hợp gồm 4,5 ml nước không có nitrat và 0,5 ml dung dịch nitrat mẫu 2 phần triệu.

Sulfat

Lấy 10 ml chế phẩm, thêm 0,1 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) và 0,1 ml dung dịchbari clorid (TT) 6,1%. Dung dịch không được thay đổi ít nhất trong một giờ.

Calci và magnesi

Lấy 100 ml chế phẩm, thêm 2 ml dung dịch đệm amoniac pH 10,0, 50 mg hỗn hợp đen eriocrom T (TT) và 0,5 ml dung dịch natri edetat 0,01 M, màu xanh được tạo thành.

Chất khử

Lấy 100 ml chế phẩm thêm 10 ml dung dịch acid sulfuric 10% (TT) và 0,1 ml dung dịch kali permanganat 0,02 M, đun sôi trong 5 phút, dung dịch vẫn còn mầu hồng nhạt.

Kim loại nặng

Không được quá 0,1 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 150 ml chế phẩm cho vào cốc thuỷ tinh, đem bốc hơi trên cách thuỷ tới khi còn 15 ml. Lấy 12 ml dung dịch này để tiến hành thử kim loại nặng theo phương pháp 1. Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu

Pb để chuẩn bị mẫu so sánh.

Cắn sau khi bay hơi

Không quá 0,001%.

Bay hơi 100 ml chế phẩm tới khô trên cách thủy và sấy trong tủ sấy đến khối lượng không đổi ở 100 – 105 ºC. Khối lượng cắn còn lại không được quá 1 mg.

Nhôm

Nếu mục đích sử dụng là để sản xuất các dung dịch thẩm tách thì phải tiến hành phép thử nhôm như sau:

Lấy 400 ml chế phẩm, thêm 10 ml dung dịch đệm acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất. Dung dịch phải đạt yêu cầu thử giới hạn nhôm (10 mg/l) (Phụ lục 9.4.9). Dùng dung dịch đối chiếu là một hỗn hợp gồm 2 ml dung dịch nhôm mẫu 2 phần triệu, 10 ml dung dịch đệm acetat pH 6,0 và 98 ml nước cất. Chuẩn bị mẫu trắng gồm hỗn hợp 10 ml dung dịch đệm acetat pH 6,0 và 100 ml nước cất.

Độ nhiễm khuẩn

Tổng số lượng vi khuẩn hiếu khí sống lại được không được lớn hơn 102 vi khuẩn/ml, xác định bằng phương pháp lọc qua màng lọc, dùng môi trường thạch casein đậu tương (Phụ lục 13.6)

Nội độc tố vi khuẩn

Nếu để sản xuất dung dịch thẩm tách, mà không có các phương pháp thích hợp loại bỏ nội độc tố vi khuẩn phải tiến hành phép thử nội độc tố vi khuẩn.

Không được nhiều hơn 0,25 EU/ ml (Phụ lục 13.2).

Xem thêm: Các hệ thống xử lý nước tinh khiết trong sản xuất dược

Tại sao cần phải xử lý nước trước khi sử dụng để sản xuất dược phẩm?

Nguồn nước được sử dụng phục vụ trong lĩnh vực sản xuất dược có thể đến từ: 

• Nước ngầm 
• Nước từ các nhà máy cấp nước sạch trên địa bàn 

Nguồn nước này có đặc trưng là chứa các khoáng chất hoà tan, phần nhiều là sắt, canxi magiê trong khi nước sạch từ một số trạm cấp có chất lượng không an toàn trong việc sử dụng sản xuất, do đó một số doanh nghiệp dược buộc phải biết xử lý nguồn cấp nước nhằm loại trừ hoá chất hoặc vi sinh có thể hại cho sản xuất thuốc. 

 

Yêu cầu chung đối với hệ thống nước dược phẩm

Hệ thống xử lý, lưu giữ và cung cấp nước sạch cần phải có thiết kế, cài đặt, giám sát, kiểm tra và bảo trì nhằm đảm bảo nguồn nước sạch đủ an toàn với chất lượng thích hợp. Họ không nên tự hoạt động vượt ngoài phạm vi quản lý của mình.  

Nước phải được xử lý, lưu giữ và cung cấp theo phương pháp ngăn ngừa ô nhiễm sinh học và hoá chất hay vật lý không cho phép (chẳng hạn tiếp xúc với bụi bẩn). 

Việc vận hành của hệ thống sau khi lắp đặt được xác nhận kiểm tra, chứng nhận và các hoạt động bảo dưỡng hay sửa chữa theo dự tính đều phải có phê duyệt đồng ý của cơ quan bảo đảm chất lượng (QA). Nếu sử dụng trong những hoạt động bảo dưỡng sửa chữa theo định kỳ, chúng không cần phải tiến hành kiểm tra sau khi thực hiện.  

Nguồn nước và nước đang sử dụng phải bị giám sát liên tục và chặt chẽ cả các thành phần hoá học, vi sinh vật và xử lý khi thích hợp. Hiệu suất của việc xử lý, dự trữ hay cung cấp nước sạch cũng cần phải theo dõi. Hồ sơ của việc xử lý hay bất cứ hoạt động gì đã thực hiện phải được lưu trữ trong một khoảng thời gian thích hợp.  

Trong trường hợp vệ sinh hoá học của nguồn nước là một phần của hoạt động giám sát an toàn vệ sinh thì cần thực hiện quá trình giám sát và chắc chắn các chất khử trùng đã bị loại trừ hiệu quả. 

 

Giải pháp xử lý nước cấp ngành dược phẩm đạt tiêu chuẩn GMP và WHO

Chất lượng nước sử dụng trực tiếp sản xuất dược phẩm trong các cơ sở sản xuất dược phẩm đều phải đạt tiêu chuẩn GMP và WHO. Đó phải là nguồn nước siêu tinh khiết (Ultrapure water - UPW) mà chỉ có 2 thành phần là oxy và hidro. Có thể lấy nước từ hệ thống nước sinh hoạt (nước thủy cục) để cung cấp cho hệ thống xử lý. 

 

Quy trình xử lý như sau: 

1. Hệ thống tiền xử lý đa vật liệu: để loại bỏ cặn bẩn và các hạt lơ lửng trong nước, đồng thời hút clo để chống oxi hóa clo tự do đồng thời tránh làm hỏng màng RO ở bước xử lý sau. Vật liệu này cũng có thể hấp thụ kim loại nặng và các phân tử hữu cơ nhỏ. Sau bước này, độ đục của nước sẽ được kiểm soát đến SDI ≤ 5.
2. Hệ thống lọc RO 2 cấp: Thiết bị thẩm thấu ngược có ưu điểm là cấu trúc nhỏ gọn, chiếm diện tích đất nhỏ, khối lượng sản xuất lớn và tiêu thụ năng lượng thấp. Thiết bị thẩm thấu ngược là thiết bị khử mặn quan trọng nhất trong quá trình này, bao gồm bộ lọc an toàn, bơm giai đoạn I, hệ thống thẩm thấu ngược giai đoạn I, bơm khử muối giai đoạn II, hệ thống thẩm thấu ngược giai đoạn II. Và nó cũng có tác dụng loại bỏ vi khuẩn, vi rút và các nguồn nhiệt.
3. Khử khoáng: Nước thành phố chứa natri, canxi, magiê, clorua, nitrat, bicacbonat, silica và các muối hòa tan khác. Các muối này bao gồm anion và cation. Hơn 99% các ion có thể được loại bỏ bằng phương pháp thẩm thấu ngược (RO) thích hợp. Nước đô thị cũng chứa các kim loại vi lượng, khí hòa tan (như CO2) và các hợp chất ion hóa yếu khác phải được loại bỏ trong các ứng dụng công nghiệp (như bo và silic).
4. Độ dẫn điện của nước sau công đoạn RO (nước đầu vào máy khử khoáng EDI) thường là 4-20us / cm, tức là tốc độ phản ứng 50-250 kΩ.cm. Và tùy theo các lĩnh vực ứng dụng khác nhau, điện trở của nước tinh khiết hoặc nước khử khoáng thường nằm trong khoảng từ 2 đến 18,2 MΩ. Quá trình khử khoáng liên quan đến việc loại bỏ các ion không mong muốn thông qua trao đổi các ion hydroxyl hoặc ion hydroxit.
5. Hệ thống làm sạch bằng hóa chất: bao gồm bồn chứa hóa chất, thiết bị điều chỉnh liều lượng, máy khuấy để phục vụ cho quá trình vệ sinh thẩm thấu ngược định kỳ. Hệ thống điều khiển tự động.

Lưu ý: Quy trình công nghệ xử lý cần đảm bảo các yếu tố sau:

• Chất lượng nước
• Vận hành dễ dàng
• Tiết kiệm chi phí vận hành

Ngoài ra, doanh nghiệp cũng phải xem xét một số yếu tố khác:

• Những yêu cầu thiết bị: Đảm bảo kỹ thuật, có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng
• Phân tích và nghiên cứu nước đầu vào trước khi xử lý cho sản xuất
• Phân tích kỹ nhu cầu ở từng giai đoạn sản xuất dược phẩm, để có phương án điều trị phù hợp
• Cân nhắc hiệu quả kinh tế dài hạn, bao gồm chi phí vận hành, bảo dưỡng, bảo trì và lao động trước khi đầu tư

 

Tiêu chuẩn nước dùng để chiết xuất dược liệu

Các chỉ tiêu quan trọng cho nước dùng để chiết xuất dược liệu

• Chất lỏng trong, không màu, không mùi, không vị
• Độ dẫn điện < 2500 µs/cm, đo ở 20 oC
• Nitrat: < 500 ppm, phương pháp HPLC, detector độ dẫn
• Giới hạn nhiễm khuẩn: ≤ 100 cfu/ 1ml

Nước tinh khiết là thành phần không thể thiếu trong các quy trình sản xuất, đặc biệt là sản xuất thuốc. Và đảm bảo nước đáp ứng các chỉ tiêu theo tiêu chuẩn nước tinh khiết của GMP WHO là yêu cầu bắt buộc đối với các nhà máy Dược phẩm.